目前，測定化合物結(jié)構(gòu)最直接的方法是單晶X射線衍射分析，但該方法通常不適用于長烷基鏈化合物，因為生長它們的單晶十分具有挑戰(zhàn)性。針對這一難點，浙江大學(xué)化學(xué)系黃飛鶴教授團隊提出了“超分子對接”概念，創(chuàng)造性地利用“分子捕手”——超分子大環(huán)的金屬有機框架，特異性識別長烷基鏈化合物，并系統(tǒng)性地測定其單晶結(jié)構(gòu)，成功為未知的化合物上了“戶口”。

黃飛鶴團隊

相關(guān)研究成果以“Supramolecular docking structure determination of alkyl-bearing molecules”為題，于北京時間4月9日發(fā)表于《自然》。論文共同第一作者為浙江大學(xué)化學(xué)系博士后吳奕韜、浙江師范大學(xué)特聘教授史樂與南京大學(xué)博士徐磊，浙江大學(xué)化學(xué)系黃飛鶴、華彬、陳志杰和德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校教授Jonathan L. Sessler為共同通訊作者。

抓住無序分子的“尾巴”

有長烷基鏈結(jié)構(gòu)單元的分子在天然產(chǎn)物和藥物中十分常見，這些分子由長長的碳鏈組成，它們通常非常柔性，因此難以結(jié)晶。

對于這類樣品，傳統(tǒng)的晶體海綿法可以將它們絡(luò)合進入金屬有機框架（MOF）的孔道中，然后用單晶X射線衍射分析對其進行結(jié)構(gòu)測定。然而，傳統(tǒng)的晶體海綿樣品制備過程繁瑣，對目標分子缺乏選擇性識別能力，解析精度存在一定問題。因此，長烷基鏈分子被晶體海綿絡(luò)合后會產(chǎn)生十分無序的結(jié)構(gòu)，使得確定它們的單晶結(jié)構(gòu)十分困難。

黃飛鶴團隊在超分子化學(xué)領(lǐng)域深耕二十余載，2010年，團隊的一項基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，柱芳烴對于長烷基鏈化合物具有一種強烈的“吸引力”——就像磁鐵的南北極，能夠相互特異性吸引，形成結(jié)構(gòu)穩(wěn)固的絡(luò)合物。

“由于長烷基鏈分子在單晶結(jié)構(gòu)解析的時候容易處于無序排列狀態(tài)，不利于其結(jié)構(gòu)的測定。”吳奕韜說。如何利用這個“吸引力”得到整齊排列的長烷基鏈分子的單晶，是團隊一直努力攻克的難題。

嘗試了多種策略后，團隊終于在金屬有機框架（MOF）這種晶態(tài)框架材料中有了新發(fā)現(xiàn)。當(dāng)把柱芳烴精準整合到MOF材料中，長烷基鏈分子可以被柱芳烴絡(luò)合后在MOF內(nèi)部實現(xiàn)三維有序的排列，就像一條隨意游走、扭曲的“小蛇”被抓住了“身體”，因此長烷基鏈分子的晶體結(jié)構(gòu)可以被解析出來。團隊把這個能夠特異性識別長烷基鏈分子的柱芳烴-MOF結(jié)構(gòu)形象地命名為——分子捕手（molecular catcher）。

超分子對接過程示意圖

 “捕手”高效“捕獲”

“整個樣品制備過程無需漫長的溶劑交換與目標分子吸附過程，樣品可在十分鐘內(nèi)完成制備且適用于多種溶劑。”吳奕韜說，這不僅大大提高測定效率，還實現(xiàn)了對不穩(wěn)定化合物的單晶結(jié)構(gòu)解析。特別的是，部分化合物的結(jié)構(gòu)可通過晶體解析軟件SHELXT自動解析得到，無需進一步的人為解析。

“‘分子捕手’為系統(tǒng)性地解析含長烷基鏈目標分子的單晶結(jié)構(gòu)提供了可靠的理論和實驗基礎(chǔ)。”黃飛鶴說。團隊用“分子捕手”成功“捕獲”了63種已知或未知的化合物，并通過單晶X射線衍射、核磁和質(zhì)譜表征，成功測出了它們的結(jié)構(gòu)。

這其中就包括一種用于治療遺傳性疾病的藥物Dojolvi。Dojolvi獲美國食藥監(jiān)局批準使用已經(jīng)有近五年時間，但其關(guān)鍵成分的單晶結(jié)構(gòu)一直不為人知，“通過我們的方法，也成功鑒定出了它的單晶結(jié)構(gòu)。”吳奕韜說。

通用性成果

去年，團隊就嘗試把這個結(jié)果發(fā)表在《自然》，但評審認為，研究雖具有突破性，但是其通用性更有待論證。

如何找到更多的測試樣品？黃飛鶴在朋友圈廣發(fā)“英雄帖”，向國內(nèi)同行課題組征集到了16組含烷基鏈化合物樣品，免費幫助他們測定了化合物的單晶結(jié)構(gòu)。在此基礎(chǔ)上，團隊總計測定了包括48個含烷基鏈分子在內(nèi)的63個底物分子，用大量的實驗數(shù)據(jù)，證明了“超分子對接”方法的普適性。

測定的目標分子及部分目標分子的單晶結(jié)構(gòu)

 “這個方法實驗操作簡單，測試所需時間短，適用底物范圍廣，在天然產(chǎn)物、藥物和有機合成中間體的結(jié)構(gòu)確定方面都具有非常廣闊的應(yīng)用前景。”黃飛鶴說，團隊成員將繼續(xù)深入研究，推動技術(shù)進步和落地轉(zhuǎn)化。該方法未來可能在藥物、天然產(chǎn)物和有機合成產(chǎn)物的單晶結(jié)構(gòu)分析中發(fā)揮重要作用。

匿名評審表示：“文章經(jīng)過修改后，極大地拓展了基于柱芳烴的金屬有機框架（MOF）體系的研究范圍，其結(jié)論對化學(xué)界具有重要的應(yīng)用價值。”

該項工作得到了中國博士后科學(xué)基金會、國家自然科學(xué)基金委、浙江省自然科學(xué)基金委、浙江大學(xué)上海高等研究院繁星科學(xué)基金的資助。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08833-2