半飽和雙環結構是一類同時含有sp²與sp³雜化碳原子的環狀分子，在藥物化學、農業化學和材料科學中具有重要價值（圖1A）。其獨特的結構特征賦予其優異的物理化學性質。然而，傳統合成方法通常依賴于冗長的從頭合成路線，嚴重限制了這類結構的快速構建與多樣性探索。 

MacMillan課題組此前提出的“偶聯-關環”策略（Couple-close）通過“偶聯”與“關環”兩個步驟，從易得的原料出發實現了多環骨架的模塊化構建。然而，其第一代平臺依賴于Minisci型自由基環化，僅適用于少數缺電子雜芳環（如3-溴吡啶）底物，無法適用于絕大多數商業可得的芳基溴化物（如苯、2-或4-取代吡啶、五元雜環等），極大地限制了該策略的普適性（圖1B）。為了獲得全系列的半飽和雙環化合物，需要一個真正通用的偶聯-閉環平臺。實現這種通用性的關鍵在于開發一種與底物無關的自由基環化機制。

自由基環化傳統上依賴于分步氧化-去質子化序列，該序列高度依賴于芳烴的電性和取代模式，限制了其適用范圍和通用合成用途。因此，要獲得多樣化的半飽和化學空間，需要一種能夠將“閉環”步驟與這些限制因素解耦的機制方法。沿著這條思路，氫原子轉移(HAT)可以通過單一、協同且與底物無關的機制實現相同的效果。Shenvi和Matsunaga的工作表明，單一的鈷催化劑可以通過金屬氫化物氫原子轉移(MHAT)機制從烯烴生成自由基。然后，這些自由基在鈷介導的HAT驅動下環化到芳烴上（圖1C）。本文中，作者利用先前未被充分利用的Co–H氫氣生成機制，并結合已有的Co-HAT活性，開發了一種溫和、通用的自由基環化平臺，用于快速構建半飽和芳香骨架（圖1D）。成功實現這一策略需要高效的自由基環化反應，且該反應需適用于各種不同的芳烴電子和空間環境，隨后通過鈷催化脫氫反應完成整個轉化過程。

圖1. 反應設計（圖片來源：Science）

本文報道了一種通用且統一的偶聯-閉環平臺，用于鈷催化脫氫反應驅動的半飽和芳烴的模塊化合成，該反應克服了傳統自由基環化反應效率低下的問題（圖 1E）。豐富的、易于獲得的雙功能連接劑，包括二醇、氨基醇和羥基酸，可以與芳基鹵化物、酚或醛通過多種成熟的交叉偶聯技術進行偶聯。隨后，通過光氧化還原催化實現的醇脫氧反應生成自由基中間體，該中間體在鈷催化下發生脫氫環化反應，可應用于多種芳烴底物，涵蓋12類不同的芳香環。

鈷催化的脫氫自由基環化反應按照圖 2A 所示的機理進行。首先，醇(1)與苯并噁唑鎓離子(NHC)反應生成NHC-醇加合物2。在藍光照射下，合適的 photocatalyst，如1,2,3,5-四(咔唑-9-基)-4,6-二氰基苯(4CzIPN) (3)，進入長壽命激發態（τ為5.1 μs）(4)，該激發態具有足夠的氧化性（E_1/2^red (PC*/PC^–) = 1.35 V），足以活化NHC-醇加合物。在堿(B)的去質子化和隨后的β-斷裂后，生成伯自由基(6)，該自由基可以可逆地加成到芳烴環上形成前芳香族自由基7。一種成熟的 Co(II)催化劑，Co(II)(dmgBF₂)₂(MeCN)₂ (9)，介導7的選擇性氫原子轉移(HAT) 反應，生成Co(III)-氫化物配合物11和環化產物10。最后，Co(III)-氫化物被酸 (BH⁺)質子化，生成Co(III)配合物(12)并釋放一分子氫氣。為了完成光催化循環，4CzIPN自由基陰離子8 (E_1/2^red [PC/PC^–] = –1.21 V還原12 (E_1/2^red [Co^III/Co^II] = 0.2 V，再生 Co(II) 催化劑(9)。值得注意的是，Co(II)催化劑和堿協同作用，介導HAT 反應，最終生成氫氣。

圖2. 可能的機理（圖片來源：Science） 

以4-苯基-1-丁醇的脫氧自由基環化反應，生成四氫萘為模板反應。選擇該模型體系是因為它不存在Thorpe-Ingold效應，且芳烴具有電中性。與之前的工作類似，只需將底物與NHC–CF₃在吡啶存在下預混合，即可輕松形成可氧化的NHC加合物。將該加合物未經分離直接加入到含有4CzIPN光催化劑、Co(dmgBF₂)₂(MeCN)₂脫氫催化劑、催化堿（TBAOAc）和乙腈的溶液中。在450 nm發光二極管照射24小時后，即可獲得所需的環化產物。對照實驗表明，所有組分對于確保最佳反應性能都是必需的。

圖3. 脫氧芳基化偶聯閉環反應的應用范圍（圖片來源：Science）

在獲得最佳反應條件后，首先基于成熟的金屬光氧化還原脫氧芳基化反應探索了“偶聯-閉環”策略的普適性。為了評估該反應對芳烴組分的適用范圍，使用一種源自核糖的模型二醇作為偶聯配偶體（圖3）。從富電子和中性苯（13-18）到缺電子苯（19-26），都能有效地發生環化反應。即使是空間位阻較大的芳烴也能有效地進行“閉環”（15和26）和“偶聯”（25）反應。

接下來，評估了可以通過偶聯-環化序列引入半飽和骨架的雜環化合物的范圍。能夠發生Minisci型環化的芳烴都是合適的底物，包括吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉和異喹啉（27-32）。2-鹵代吡啶和異喹啉也是可行的底物，它們在吡啶環的非Minisci 3-位發生自由基環化。由于極性不匹配，在3-位發生加成反應很少見。然而，在本研究中，鈷催化的脫氫反應能夠克服不利的極性不匹配的自由基加成，從而實現在這個具有挑戰性的非傳統位點進行環化（27和32）。除了六元芳烴和雜芳烴之外，該方法還能夠從五元環雜環化合物生成半飽和骨架，包括吲哚、苯并噻吩、吲唑、噻吩、噻唑和噁唑（33-38）。

圖4. 替代偶聯步驟的底物范圍（圖片來源：Science）

使用一系列芳基和雜芳基鹵化物對連接體組分的適用范圍進行了評估（圖4）。多種環狀二醇連接體被用于快速構建復雜的橋聯雙環結構（39和40）。此外，伯自由基、仲自由基和叔自由基均可高效生成并發生環化反應，從而得到多種半飽和骨架結構。該反應表現出廣泛的官能團耐受性，能夠兼容生物分子中常見的或可用于后續功能化的基團。環化反應還可以“跨環”發生，從而得到不同的半飽和三環核心結構(50)。此外，2-或4-鹵代吡啶也可以發生環化反應，以良好的產率得到非Minisci加成產物(51-54)。

作者還將偶聯閉環平臺拓展到高價值雜環化合物的構建，并利用其他經典的“偶聯”策略。為此，通過在初始“偶聯”步驟中形成C–N或C–O鍵，旨在快速、模塊化地合成具有藥理活性的四氫萘啶、四氫異喹啉（42、43）和色滿（44、45）（圖4）。氨基醇通過親核芳香取代（S_NAr）反應連接到富電子吡啶上，隨后的非Minisci環化反應生成四氫萘啶55。類似地，1,3-二醇也用于S_NAr偶聯序列，制備3,4-二氫-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶（57和58）。在S_NAr步驟效率不高的情況下，銅催化的Ullmann-Goldberg交叉偶聯反應能夠實現初始C–N鍵的形成，從而得到四氫萘啶加合物（59）。酸醇可以發生脫羧芳基化-環化反應，從而得到四氫異喹啉（60）。四氫異喹啉（61）的合成可以通過還原胺化反應實現，這表明鈷促進的脫氫自由基環化反應能夠將不同的逆合成斷裂路線統一到相同的合成結果中。此外，Mitsunobu反應條件促進了苯酚與二醇的偶聯，生成色滿（62）。

最后，評估了將偶聯-閉環序列直接應用于復雜生物分子的可行性，以實現非天然氨基酸（UAA）的模塊化合成、肽的直接修飾以及含芳烴藥物的功能化。如圖 5 所示，將偶聯-閉環平臺應用于酪氨酸，以良好的產率獲得了含色滿結構的非天然氨基酸。溴苯丙氨酸和代表性二醇在相同的反應條件下進行反應，以較高的效率（65-67）得到了半飽和類似物。該策略進一步擴展到更復雜的肽（68），展示了該方法構建復雜結構支架的強大能力。以這種方式快速獲得非天然氨基酸和修飾肽的能力，有助于開發半飽和化合物庫，從而發現具有獨特藥理特性的治療性肽。

圖5. 復雜分子的應用（圖片來源：Science）

一系列藥物（69和70）和天然產物（71）也被有效地用作芳烴底物或連接劑。這些結果突顯了該方法在簡化高級合成中間體修飾方面的潛力，從而避免了冗長的新合成過程，并加速了結構-活性關系研究。