圖1 鈀催化脫氫合成α,β-不飽和亞胺

在過去的幾十年間，通過C(sp³)–H脫氫反應，人們合成了一系列α,β-不飽和結構。這些結構片段中包含極化雙鍵、吸電子基團和烯丙基C–H鍵，具有多個潛在反應位點，容易發生各種加成和周環反應，是一類重要的合成子。到目前為止，脂肪族醛/酮，以及酸性較弱的腈、酯、酰胺和羧酸的脫氫反應均已取得了較大進展；然而，脂肪族亞胺的脫氫反應尚未報道，主要原因在于脂肪族亞胺化合物自身容易水解或者二聚。盡管通過α,β-不飽和醛與胺類化合物的縮合也可以獲得α,β-不飽和亞胺，但是該類方法需要較為復雜的前體和多步轉化。考慮到α,β-不飽和亞胺在許多C–C/N成鍵反應中的廣泛應用，尋找有效合成結構多樣α,β-不飽和亞胺的方法是一項非常有意義的研究。化學加——科學家創業合伙人，歡迎下載化學加APP關注。

圖2 不飽和化合物的脫氫策略

首先，作者使用N-氟磺酰胺1作為模型底物探索了催化體系的最優反應條件。最終發現在催化量的醋酸鈀和雙齒膦配體DPEPhos作用下，苯醌作為氧化劑，醋酸作為添加劑，70°C反應下15分鐘，以優異的收率得到相應的α,β-不飽和亞胺2。該實驗操作簡單、條件溫和，甚至可以暴露在空氣中進行。反應中除了鈀催化劑和配體的關鍵影響之外，氧化劑苯醌的選擇對于提高產率也是非常重要，這是因為N-氟磺酰胺自身也能夠充當氧化劑，從而造成不必要的消耗。 

圖3 最優反應條件的篩選

在得到最優的反應條件后，作者對底物范圍進行了探索。具有環狀或鏈狀烷基的N-氟磺酰胺均能以中等至較好的產率轉化為相應的α,β-不飽和亞胺。反應可以兼容各種官能團，包括不飽和碳碳鍵、酯、酰胺、烷基醚、硅基醚和鹵素原子等，為后續進一步的合成轉化提供了把手。該反應還可以在羰基存在的情況下選擇性地進行脫氫反應，并沒有觀察到競爭的α,β-不飽和羰基結構。此外，C3處的叔碳中心的位阻對脫氫反應有一定的影響，以中等產率得到α,β-二取代的不飽和亞胺。值得一提的是，仲酰胺衍生的N-氟磺酰胺不能進行脫氫反應，大部分底物被回收。

圖4 底物范圍

為了展示該方法在復雜生物活性分子后期修飾中的應用潛力，我們對衍生自天然產物和藥物分子的幾種氮氟底物進行了研究。從結果來看，由石膽酸、亞油酸、酮洛芬、布洛芬、豆甾醇和塞來昔布制備的N-氟磺酰胺都可以順利地進行脫氫反應，以良好產率制備所需的α,β-不飽和亞胺。

圖5 復雜生物活性分子衍生的N-氟磺酰胺脫氫反應

所獲得的α,β-不飽和亞胺能夠很好地充當多功能合成子，可以衍生化為多種結構的含氮化合物；并且從α,β-不飽和亞胺31出發，經過六步轉化，我們最終合成了天然生物堿(±)-alloyohimbane。充分展示了該方法學的實用性。

圖6 不飽和亞胺的衍生化和(±)-allooyohimbane的合成

作者對反應機理進行了詳細的研究，同時與東北師范大學關威教授合作，結合理論計算揭示了一個涉及N-氟磺酰胺的氧化協同消除、互變異構、亞胺的α-金屬化和β-H消除的Pd(0)/Pd(II)催化循環過程。

圖7 密度泛函理論計算得出的Pd(0)/Pd(II)催化循環的吉布斯自由能剖面

總之，作者發展了一種鈀催化N-氟磺酰胺脫氫制備α,β-不飽和亞胺的新方法。該反應通過N-氟磺酰胺氧化協同H-F消除過程快速構建亞胺中間體，然后在鈀催化劑和苯醌聯合作用下對所得亞胺中間體進行脫氫，最終得到結構多樣的α,β-不飽和亞胺。反應官能團兼容性較好，甚至包括存在競爭反應的羰基類化合物。克級規模制備，復雜生物活性分子的后期修飾，以及(±)-alloyohimbane的合成，表明該策略在制藥領域有著一定的應用前景。

傅俊凱，江西樟樹人。2010年在蘭州大學化學基地班獲得學士學位（導師：厙學功教授），之后進入北京大學化學與分子工程學院攻讀有機化學博士學位（導師：楊震教授）。2015年博士畢業之后，進入美國伊利諾伊大學香檳分校化學系David Sarlah課題組從事博士后研究工作。2016年底加入東北師范大學化學院有機化學專業，副教授，博士生導師。2021年晉升為教授。主要研究方向為氮自由基化學和碳碳偶聯反應，在J. Am. Chem. Soc., Chem, Nat. Comm.等雜志上發表論文30余篇。已獲得國家自然科學基金青年（2017）和面上項目（2019，2023），以及吉林省優秀青年基金（2023）等資助。

課題組主頁：https://www.x-mol.com/groups/fu_junkai