虎皮楠屬生物堿（Figure 1）具有結構復雜性并表現出廣泛的生物活性如抗癌和抗氧化活性，并且可以促進神經生長因子和血管舒張，引起了合成界的廣泛關注。從生源途徑來看，這類天然產物大多數源自daphniphylline (1)-型骨架。Heathcock課題組提出的關于該類生物堿的生物合成途徑促進了其仿生合成的發展，至今已有超過20個課題組對虎皮楠屬生物堿母核結構的合成做出了重大努力。截至目前，化學家們已經完成了虎皮楠屬家族其他成員如daphmanidin E（7）、calyciphylline N（8）、longeracinphyllin A（9）、himalensine（10）、daphnilongeranin B（11）和daphenylline（12）的全合成。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

daphenylline (12)是由中科院昆明植物所郝小江課題組于2009年從D. longeracemosum果實中分離出的虎皮楠屬生物堿，其母核結構中含有苯環。最近，李昂、Fukuyama和翟宏斌等課題組完成了這種具有挑戰性的籠狀結構天然產物的全合成（Figure 2）。近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院邱發洋課題組以(S)-香芹酮為原料完成了(-)-daphenylline的簡潔不對稱全合成，該成果近期發表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI：10.1002/anie.201902268）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

daphenylline (12)的逆合成分析（Figure 3）：daphenylline (12)的DF環可以由醛13通過Friedel-Crafts型串聯反應構建，13中的乙烯基由相應的Suzuki偶聯引入；具有挑戰性的芳環部分可以通過Robinson環化以及氧化芳構化來構建，逆推至1,6-二羰基化合物15；1,6-二羰基片段可以通過16進行臭氧分解得到，而16則可以由17通過連續的酰胺環化和Diels-Alder環加成來組裝；中間體17可以由(S)-香芹酮合成。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

具體的合成路線（Scheme 1）：首先，(S)-香芹酮（18）經烯丙基氯化后，與NaN₃進行親核取代得到19（80%），再與乙烯基格氏試劑進行1,2-加成，然后其疊氮基經Staudinger反應得到伯胺20（75%），用丙烯酰氯/Et₃N酰化得到丙烯酰胺17（88%）。隨后，作者研究了Lewis酸催化的S_N1'酰胺環化。受賈彥興課題組關于Mg(ClO₄)₂-催化的分子內烯丙基胺化的研究啟發，作者用催化量的Mg(ClO₄)₂在CH3CN中將丙烯酰胺17進行S_N1'酰胺環化得到21（85%），其他催化劑如p-TsOH和PdCl₂(CH₃CN)₂也起作用，但Mg(ClO₄)₂效果最佳。接下來，作者嘗試了誘導串聯酰胺環化/ Diels-Alder環加成等反應，結果均不理想。由于酰胺存在阻轉異構現象，其中丙烯酰基指向外面的結構在熱力學上更穩定，作者認為加熱才能發生分子內Diels-Alder反應。因此，作者將化合物21在封管中于200 ℃加熱3天順利得到環加成產物22（85%）。受李昂和Dixon等人工作的啟發，作者用Crabtree催化劑對環外烯烴進行氫化以優異的面選擇性得到化合物16（88%），經臭氧裂解得到酮醛15（92%），然后通過Noyori開發的方法對羰基醛進行化學選擇性保護得到適合Robinson環化的中間體23（98%）。在LDA存在下，將化合物23 與Stork-Ganem試劑（甲基三甲基甲硅烷基乙烯基酮）進行Michael加成得到α-甲硅烷基酮后，不經純化直接將粗品用KOH/MeOH脫除TMS得到24（95%）。在研究1,5-二酮24的aldol縮合中，作者發現該反應會產生少量芳構化產物，并且純化后的中間體24進行Robinson環化效果更好。然而，上述副反應促使作者探索了串聯Robinson環化/芳構化過程。經過多次嘗試，作者發現當用新鮮制備的NaOMe/MeOH溶液處理24可以中等收率得到苯酚25（65%）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到芳環母核后，作者將注意力集中于用Friedel-Crafts型串聯環化構建DF環（Scheme 2）。作者首先在苯酚25中引入離去基團（OTf），然后與乙烯基硼酸鹽進行Suzuki偶聯并脫除縮醛保護基得到所需的醛13（90%，三步）。隨后，作者嘗試了設計的串聯反應，然而在各種條件（BF₃·Et₂O、Et₂AlCl、TiCl₄和p-TsOH）下，均未得到預期的Friedel-Crafts環化產物。因此，作者試圖通過改變Suzuki偶聯和Friedel-Crafts環化的順序來構建daphenylline的骨架。然后，作者用MeI/NaH將苯酚25保護成甲醚后，將乙縮醛水解得到醛26（88%），再經Pinnick氧化得到羧酸27（93%）。在曹小平課題組研究工作的啟發下，作者先后用亞硫酰氯和AlCl₃處理27實現了“一鍋”法分子內Friedel-Crafts酰化和脫甲基。受二乙烯醇的Nazarov-型電環化的啟發，作者認為直接還原29可能導致脫水性Nazarov-型電環化或分子內Friedel–Crafts烷基化。在進行Suzuki偶聯后，作者通過翟宏斌課題組報道的條件得到了產物29，并用NaBH₄還原酮29，然后在55 ℃甲苯中用p-TsOH處理其粗品得到預期的Nazarov-型電環化產物30（82%），其新生成手性中心的構型通過光譜分析進行了確認。最后，作者用H₂-Pd/C還原雙鍵，然后還原內酰胺部分以78%的產率得到(-)-daphenylline（12），其光譜數據和物理性質與報道的天然產物數據完全一致。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小結：邱發洋課題組利用(S)-香芹酮為起始原料經19步以7.6%的總產率完成了(-)-daphenylline的簡潔不對稱全合成。其合成特征在于利用Mg(ClO₄)₂-催化的分子內酰胺環化和Diels-Alder環加成構建橋聯四環片段，通過串聯的Robinson環化及氧化芳構化構建具有挑戰性的芳環部分，以及分子內Friedel-Crafts 酰化和Nazarov-型環化構建DF環。此外，作者開發的中間體16（克級規模）還是合成其他calyciphylline A-型生物堿的通用中間體，為虎皮楠屬生物堿的多樣性合成打下了堅實的基礎。

撰稿人：爽爽的朝陽