交叉偶聯反應廣泛應用于合成雜環生物活性化合物中，其中大多數的親電試劑主要是雜芳基鹵化物，但雜芳基鹵化物具有穩定性差，容易水解等問題。Liebeskind-Srogl偶聯反應即金屬催化的硫酯和硼酸的C(sp²)-C(sp²)偶聯反應拓展了C-C交叉偶聯反應的范圍，并且已證明用于雜芳烴的合成。雙親電試劑的交叉偶聯反應具有高效、簡單、實用的優點，避免了制備有機金屬試劑，但目前芳基親電試劑僅涉及各種鹵代烴。與芳基鹵代烴相比，C(sp²)-S鍵活化存在三個難點：①SMe負離子的配位能力強；②硫原子容易使催化劑中毒；③硫原子使芳烴富電子，更難發生偶聯反應。在本文中，作者報道了Ni催化的C-SMe鍵活化的還原交叉偶聯反應（圖1）。

圖1：反應背景（來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先選用芳基甲硫醚1和CyBr(2)用作偶聯反應的模板底物對反應條件進行了優化。發現Ni的富電子配體以及鋅粉對反應是必須的，用錳替換鋅時反應幾乎不能發生。堿的強度也對反應至關重要，將磷酸二氫鉀換成磷酸氫二鉀或者磷酸鉀時，產率都有所下降。不加分子篩或者降低溫度都會使產率降低（圖2）。

圖2：條件優化（來源：J. Am. Chem. Soc.）

得到最優反應條件后，作者又對底物范圍進行了研究。含有各種官能團取代的苯并噻唑衍生物底物，如：腈基、氟、烷基、酯、醚、三氟甲基和噻吩都能很好的反應。對于其他的雜環芳烴，如苯并噁唑硫醚、2-吡啶、2-喹啉、1-異喹啉、2-嘧啶和3-噠嗪也都具有很好的耐受性。溴代烷烴也具有很寬的底物范圍，四元、五元和七元環溴代烷烴以及雙環降冰片基都能以良好的收率得到偶聯產物。雜環溴代烷烴如4-四氫吡喃和4-哌啶也以良好的收率順利反應。對于不同的非環狀的溴代烷烴，都能得到單一異構體的支鏈產物。帶有較長烷基鏈代替甲基的其他硫醚也能反應，盡管產率較低（圖3）。

圖3：底物拓展（來源：J. Am. Chem. Soc.）

反應在10mmol規模下，以67%的產率得到偶聯產物證明了該反應的放大性潛力。作者接下來又研究了該反應在藥物分子合成中的應用。苯并噻唑硫醚40在還原烷基化（88%）后，C(sp²)-F催化胺化以81%的產率得到藥物分子41，并且以同樣的方法得到伯胺取代的產物42（圖4）。

圖4：放大及衍生化（來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者進行了一系列對照試驗驗證了該反應的機理。環丙基甲基溴的開環現象表明了反應經過碳中心自由基路線。添加TEMPO以及1,1-二苯基乙烯的實驗可能表明烷基自由基的non-cage現象，但5-exo-trig非環化和環化產物的比例并不隨催化劑的增多而改變的實驗表明不然。有趣的是，2-溴丙基苯在還原條件下偶聯僅得到支鏈產物30-B，相反，在相同條件下2-戊基溴化鋅的反應得到30-B和30-L（1.5：1）的混合物，因此否定了有機鹵化鋅作為中間體的猜想。總之，Ni負責自由基的形成，并發生快速的籠式反彈。另外，開鏈溴代烷烴觀察到的非異構化指出Ni/膦配合物從較高氧化態快速還原消除（圖5）。

圖5：機理研究（來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結：德國馬克斯普朗克煤炭研究所的Josep Cornella課題組報道了Ni催化的雜芳基C-SMe與溴代烷烴的C-S鍵活化的還原偶聯反應。該反應底物范圍廣、官能團兼容性好。能夠應用于雜芳烴藥物分子的合成。

撰稿人：殘月