Aogacillins A和B是由Shiomi等人于2013年從擬青霉屬真菌（Simplicillium sp. FKI-5985）培養液中分離得到的一類天然產物。它們不僅可以克服抗生素阿貝卡星(ABK)對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的耐藥性，還可以用來制備治療腎癌、乳腺癌、阿爾茨海默病和二型糖尿病的藥物。在結構上，Aogacillins是一類含有螺環的β-羰基-δ-內酯，它們具有高度密集的官能團，特別是在δ-內酯環上具有連續的高氧化態，這都為其化學合成帶來了挑戰。其環外的不飽和末端雙鍵也使得該類化合物更加不穩定。(圖1)

圖1. Aogacillins A和B的結構

在初始的逆合成分析中，作者提出aogacillins A和B可以由順-2甲基-6-乙基環己酮III與呋喃的加成物II經Achmatowicz重排所得二氫吡喃酮中間體I的官能化來得到。（圖2）

圖2. 基于Achmatowicz重排策略對Aogacillins A和B的逆合成分析

基于此策略，作者首先從2-甲基環己酮出發，經克萊森縮合、烯胺化、Benary反應、氫化還原四步合成了順-2-甲基-6-乙基環己酮（5）。隨后經呋喃加成、Achmatowicz重排、芐基保護成功得到了螺環中間體（7），該中間體可以30克的規模放大制備。在有了充足的螺環中間體來源之后，作者開始嘗試對二氫吡喃酮的官能化以期得到目標天然產物。首先利用邁克爾加成引入甲基、苯硒基捕獲、氧化消除得到了中間體（8）。然后CeCl₃介導的1, 2-甲基加成并TMS保護得到兩個非對映體（9a）和（9b）。在對雙鍵雙羥化、IBX氧化之后，作者對（11b）進行了氫化脫芐基、脫TMS保護、氧化得到內酯（12b）。遺憾的是最后消除成雙鍵未能成功。另外，作者還嘗試了將中間體（8）先雙羥化、丙叉保護，再將C-5羰基轉化為烯烴，但是由于空間位阻的影響也未能成功。（圖3）

圖3. 基于Achmatowicz重排策略對Aogacillins A和B的合成探索

以上基于Achmatowicz重排策略的失敗皆是由于C-5位大位阻導致烯烴難以構建，由此作者意識到在早期先引入C-5位烯烴則可以避免該問題。新的合成策略如圖4所示。Aogacillins A和B可以由醛VI與乳酸衍生物V的羥醛縮合隨后內酯化關環來得到。而醛VI則可以由乙烯基金屬試劑對順-2-甲基-6-乙基環己酮III的加成來得到。

圖4. 基于羥醛縮合/內酯化策略對Aogacillins A和B的逆合成分析

基于此策略，作者首先利用異丙烯基格氏試劑對順-2-甲基-6-乙基環己酮加成，再經烯丙位氧化得到醛（17）。之后再用Seebach-Fráter發展的手性合成子1, 3-二氧戊環-4-酮（18）與醛（17）發生一鍋串聯的aldol/內酯化反應得到一對非對映體（20a）和（20b）的混合物。最后將其用IBX氧化，再經制備HPLC分離便得到了aogacillin A的對映體和aogacillin B。此外，作者還利用DFT計算分析了aldol反應產物的立體化學（圖5）

圖5. 基于羥醛縮合/內酯化策略對Aogacillins A和B的全合成

由于HPLC的分離效率低導致ent-aogacillin A和aogacillin B的產率都很低。作者又從右旋香芹酮出發，經立體選擇性乙基化、1, 4還原、臭氧脫異丙烯基得到手性純的順-2-甲基-6-乙基環己酮。再經過與前述相同的烯丙位C-H氧化、與Seebach-Fráter手性1, 3-二氧戊環-4-酮（18）進行aldol/內酯化便得到了手性純的中間體（20a），并通過NOESY驗證了其立體化學，是與DFT計算結果一致的。最后IBX氧化即完成了ent-aogacillin A的不對稱全合成。

圖6. Ent-Aogacillin A的不對稱全合成

這一成果最近發表在Chem. Sci.上，河北師范大學張威教授、李曉艷教授以及香港科技大學童榮標教授為該論文的通訊作者，碩士生顧慧星和李紫祎為該論文的共同第一作者。