圖1. 探針的設(shè)計與響應(yīng)機制

針對上述問題，東華大學易濤課題組近年來以FDA批準的染料亞甲基藍為母核，設(shè)計并開發(fā)了一系列基于2-氨基間苯二甲醇自消除結(jié)構(gòu)的活性氧（ROS）響應(yīng)型控釋體系。進一步地，依托多功能結(jié)構(gòu)衍生策略，構(gòu)建了多種適用于不同類型腫瘤的激活型分子診療工具（Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e20211680.; Chem. Sci., 2022, 13, 10815.; J. Control. Release, 2024, 376, 961.; Adv. Mater., 2024, 36, 2309789.）。在此基礎(chǔ)上，易濤課題組采用多價靶向策略進行分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化，成功構(gòu)建了一種生物素介導的可激活型腫瘤成像探針（MB-PEG-Bio2）。該探針在靜默狀態(tài)下熒光信號被有效屏蔽，進入腫瘤組織后可被腫瘤微環(huán)境中高表達的ROS特異性激活，快速釋放出亞甲基藍，從而實現(xiàn)高對比度的近紅外熒光和光聲成像信號。通過增強的配體-受體相互作用，MB-PEG-Bio2顯著提升了對腫瘤的靶向識別能力與成像靈敏度。

圖2. 精準識別肝臟原位腫瘤

通過構(gòu)建不同類型腫瘤模型對MB-PEG-Bio2的應(yīng)用效果進行了驗證。在原位肝細胞癌（HCC）模型中，探針經(jīng)尾靜脈注射30分鐘后，能在肝臟腫瘤區(qū)域特異性富集并激活，腫瘤與正常肝臟組織信號比值（TBR）達1.84，優(yōu)于ICG的0.71；直接將探針溶液噴涂于離體器官，肝臟原位腫瘤的TBR達到2.3，展現(xiàn)出探針對微小腫瘤（直徑約3 mm）的精準檢測能力。此外，活體光聲成像結(jié)果顯示，探針的光聲信號隨ROS濃度增加而增強，在體內(nèi)可實現(xiàn)雙模態(tài)（熒光/光聲）腫瘤檢測。

在熒光引導手術(shù)中，對Hela皮下腫瘤小鼠噴涂探針溶液10分鐘后，腫瘤區(qū)域熒光與周圍正常組織形成鮮明對比，TBR為1.94（ICG為1.46），引導手術(shù)切除的腫瘤僅包含少量皮下結(jié)締組織，且術(shù)后21天內(nèi)無腫瘤復發(fā)，而未用探針輔助的手術(shù)在第10天就出現(xiàn)腫瘤復發(fā)，充分證明其在精準手術(shù)導航中的應(yīng)用效果。

圖3. 探針引導精準手術(shù)切除

綜上所述，本工作通過多價靶向策略構(gòu)建的激活型熒光探針在小鼠異種移植皮下瘤和肝臟原位腫瘤模型中，展現(xiàn)出優(yōu)異的腫瘤選擇性，尤其在識別微小腫瘤方面表現(xiàn)突出。此外，該探針在熒光引導手術(shù)中能夠準確描繪腫瘤邊界，有效輔助腫瘤組織的完整切除，顯著降低術(shù)后復發(fā)風險。該成果有望為光學成像引導下的腫瘤精準手術(shù)切除提供新型、實用的分子工具。

易濤，東華大學教授，博士生導師，國家杰出青年基金獲得者，上海市優(yōu)秀學術(shù)帶頭人。北京大學獲得學士、碩士和博士學位。分別在日本（京都大學和東京大學）和法國（巴黎大學）從事研究工作。2007年晉升為復旦大學教授，2021年進入東華大學化學與化工學院組建化學系并任系主任。主持/承擔國家自然科學基金面上項目、國家重點研發(fā)計劃子課題等多項課題。主要從事新型光功能材料的構(gòu)建、生物成像及腫瘤靶向治療工作，在包括J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Mater.等在內(nèi)的高水平學術(shù)期刊上發(fā)表研究論文240余篇，他引超過15000次。研究成果被“Nature China”、“Chemistry World”、“Noteworthy Chemistry”等國內(nèi)外科技新聞雜志作為研究亮點推薦介紹。擔任無機化學學報、Smart Molecules、Crystals等期刊編委。兼任上海市生物醫(yī)學工程學會委員、中國晶體學會陶瓷專業(yè)委員會委員、稀土材料化學與生物交叉專委會委員等。

劉玲燕，東華大學特聘副研究員，碩士生導師。博士畢業(yè)于復旦大學化學系（導師：易濤教授），主要從事特定疾病相關(guān)生物分子示蹤與精準診療相關(guān)的研究。主持國家自然科學基金青年基金、博士后科學基金面上項目，入選上海市超級博士后激勵計劃。以第一作者或共一在Angew. Chem. Int. Ed.、J. Control. Release、Sci. China Chem.、ACS Sens.等期刊發(fā)表SCI論文10余篇，授權(quán)國家發(fā)明專利1項。