圖1. 研究背景和反應設計

苯環型三尖杉二萜具有6/6/6/5四環核心骨架以及一個橋聯δ-內酯結構，含有5-7個連續的立體中心，而且在C3、C7、C10、C13和C20位置具有多樣性的氧化態。該類天然產物獨特的結構以及潛在的生物活性吸引了國內外眾多合成化學家的關注。作者通過挑戰性的Pd/NBE協同的C(sp²) & C(sp³)–H鍵活化串聯反應在一步反應中精準構建三個C–C鍵（兩個C(sp2)–C(sp³⁾鍵、一個C(sp³⁾–C(sp³⁾鍵）和兩個手性中心，快速實現了苯環型三尖杉二萜核心骨架的構筑，并以此為基礎完成了苯環型三尖杉二萜cephanolides A-D、ceforalide B的不對稱全合成。

C–H鍵活化被譽為有機化學的“圣杯”，也是有機合成的理想策略。Catellani于1997年首次報道了經典的Pd/NBE協同的C(sp2)–H鍵活化反應。隨后，此類反應被Catellani、Lautens、董廣彬等人進一步研究，成為合成多取代芳烴等復雜分子的有力工具。與C(sp²)–H鍵活化相比，C(sp³)–H鍵活化的研究相對較少，尤其是通過瞬態烷基鈀中間體實現C(sp³)–C(sp³)鍵的構建。其主要挑戰在于C(sp³)–H鍵具有較高的鍵解離能，且缺乏與金屬中心形成穩定配位的軌道重疊。受到早期的C–H鍵活化研究的啟發，作者提出了反合成分析：苯環型三尖杉二萜核心骨架可拆解為芳基碘化物11和縮醛12，該策略涉及C(sp²) –H和C(sp³)–H鍵活化，需要實現三個C–C鍵和兩個手性中心的精準構建，具有一定的挑戰性。值得注意的是，縮醛12是精準構建C1和C10位立體中心的關鍵。縮醛12可由已知化合物15經過數步官能團轉化得到。

圖2. Pd/NBE協同的C(sp²) & C(sp³)–H鍵活化和反合成分析

化合物15可經烷基化反應構筑關鍵的季碳中心，隨后經Bamford-Stevens反應、脫除硅基得到化合物16。化合物16經溴代、烯丙位氧化以及Luche還原可得到化合物18，最后經過分子內酯交換、內酯還原開環以及縮醛化可得到縮醛12。

圖3. 縮醛12合成

接下來，作者以碘苯衍生物11和縮醛12為底物，在Pd/NBE協同催化下通過C(sp²) & C(sp³)–H鍵活化串聯反應成功得到了化合物10a/b，實現了三尖杉二萜天然產物骨架的高效構建。以下展示了反應機理的推測和反應條件的優化。

圖4. Pd/NBE協同的C(sp²) & C(sp³)–H鍵活化反應機理的推測

最后，關鍵中間體10a經過后期修飾可以實現cephanolides A-B的不對稱合成。  關鍵中間體10b經過后期修飾可以實現cephanolides C-D和ceforalide B的不對稱合成。

圖5. cephanolides A-D和ceforalide B的不對稱全合成

綜上，作者以Pd/NBE協同的C(sp²) & C(sp³)–H鍵活化串聯反應快速合成了苯環型三尖杉二萜天然產物的6/6/6/5四環核心骨，實現了三根化學鍵和兩個立體中心的精準構建。隨后通過一系列官能團轉化最終以10-16步實現了苯環型三尖杉二萜cephanolides A-D和ceforalide B的不對稱全合成。同時，也為瞬態烷基鈀中間體活化C(sp³)–H鍵并實現C(sp³)–C(sp³)鍵的構建提供了新的案例。

該論文的第一作者為蘭州大學化學化工學院/天然產物化學全國重點實驗室2021級博士研究生李祥鑫，謝志翔教授為唯一通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金委、甘肅省自然科學基金委的資助。

文獻詳情：

Asymmetric total synthesis of benzenoid cephalotane-type diterpenoids through a cascade C(sp²)&C(sp³)–H activation

Xiangxin Li, Zhaoxu Lu, Shaocong Liu, Mengyao Sun, Shengfu Duan,Zhixiang Xie*

Nature Communications (2025) 16:4674

https://www.nature.com/articles/s41467-025-59816-w

長按掃碼，查看原文