氧化吲哚和吲哚啉C3全碳季碳手性中心是眾多吲哚生物堿中關鍵的子結構單元。該結構賦予這些分子剛性的三維構型，對其生物活性有著重要影響。近日，蘭州大學天然產物化學全國重點實驗室涂永強院士/張曉明副教授團隊基于組內發展的螺環吡咯烷酰胺(SPA)三唑鹽有機陽離子催化劑，實現了氧化吲哚C3不對稱乙炔基化反應（圖1）。在此基礎上，作者們通過建立保護基調控的1,6-氮雜-Michael加成和酰胺交換/1,6-氮雜-Michael加成，分別構建兩類不同的螺環吲哚結構，并最終完成兩類不同吲哚生物堿(-)-corynoxine、(-)-isorhynchophylline、(-)-aspidospermidine和(-)-limaspermidine的發散、集群式全合成。展現了該方法的合成應用價值。

圖1. 氧化吲哚C3不對稱炔基化反應

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者通過對系列反應條件的篩選發現螺環吡咯烷酰胺(SPA)三唑鹽有機陽離子催化劑能夠很好的催化該不對稱乙炔基化反應。反應底物范圍寬泛，能夠兼容包括苯基、烯丙基、烷基在內的不同類型的氧化吲哚C3取代基，可以取得良好的收率和較高的對映選擇性（圖2）。

圖2. 氧化吲哚C3不對稱乙炔基化反應的底物范圍

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在建立了該不對稱合成方法的基礎上，作者通過分析氧化吲哚生物堿（corynoxine和isorhynchophylline）和單萜吲哚生物堿（aspidospermidine和limaspermidine）的分子骨架結構，提出利用共軛二烯酯中間體，通過發展保護基調控的不同類型共軛加成反應分別構建兩類螺環吲哚骨架的合成策略（圖3）。當氧化吲哚氮原子為Boc保護時（酰亞胺結構），在堿性條件下可以發生分子內酰胺交換/1,6-氮雜-Michael加成得到螺環吲哚啉化合物6。而當氧化吲哚氮原子為PMB保護時（酰胺結構），在堿性條件下可以直接發生1,6-氮雜-Michael加成得到螺環氧化吲哚化合物5。

從螺環氧化吲哚化合物5出發，通過自由基環化、雙鍵還原、保護基脫除、構型調整、Claisen酯縮合和甲基化可以完成對(-)-corynoxine和(-)-isorhynchophylline的不對稱全合成（圖4）。而從螺環吲哚啉化合物6出發，通過后期的環化反應和官能團轉化則可以完成對(-)-aspidospermidine和(-)-limaspermidine的不對稱全合成。

圖3. 保護基調控的1,6-氮雜-Michael加成和酰胺交換/1,6-氮雜-Michael加成

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

圖4. 若干氧化吲哚生物堿和單萜吲哚生物堿的發散、集群式全合成

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

涂永強院士/張曉明副教授團隊借助螺環吡咯烷酰胺(SPA)三唑鹽有機陽離子催化劑，實現了一種有機陽離子催化的氧化吲哚C3乙炔基化反應。在此基礎上發展不同類型的共軛加成反應導向了兩類螺環吲哚化合物的合成，并最終完成(-)-corynoxine、(-)-isorhynchophylline、(-)-aspidospermidine和(-)-limaspermidine的發散、集群式全合成（Angew. Chem. Int. Ed.2025, 64, DOI:10.1002/anie.202506065）。本論文博士研究生郭保寬為第一作者，研究獲得了國家重點研發計劃、國家自然科學基金和甘肅省科技廳重大專項的資助。