圖1 二苯乙烯骨架躍遷得到DJ-89治療胰腺炎和關節(jié)炎

風濕性關節(jié)炎等慢性炎癥性疾病因高致殘率和現(xiàn)有藥物副作用大、療效不穩(wěn)定等問題，而胰腺炎目前臨床沒有有效藥物，長期面臨治療困境。sEH在炎癥調控中至關重要，它代謝體內的有益的抗炎因子—環(huán)氧二十碳三烯酸，促使炎癥發(fā)展，成為抗炎藥物研發(fā)熱門靶點。不過，此前進入臨床II期試驗的sEH抑制劑，因藥代動力學缺陷或安全性問題折戟，目前沒有任何藥物被批準上市。這一現(xiàn)狀使得開發(fā)具有全新化學骨架的藥物變得尤為迫切，也極具重要意義。此前，我們設計了多種骨架的sEH抑制劑（European Journal of Medicinal Chemistry 2024, 266, 116113；European Journal of Medicinal Chemistry 2024, 280.；Journal of Medicinal Chemistry 2024, 67, 18412?18447；Journal of Medicinal Chemistry 2024, 67, 22168-22190.）。此次，我們基于“骨架躍遷”策略，從天然二苯乙烯衍生物出發(fā)，設計合成了九種新型骨架化合物，最終篩選出以“苯乙酰哌啶”為核心骨架的DJ-89。該藥物在多項實驗中表現(xiàn)出色：1）超強抑制活性：DJ-89對sEH的抑制活性（IC₅₀ = 0.51 nM）比臨床候選藥EC5026（19 nM）和TPPU（44 nM）高數(shù)十倍。2）獨特抗炎機制：通過提升EETs水平并降低其代謝產物DHETs，DJ-89顯著抑制促炎因子（TNF-α、IL-1β）水平，同時增加抗炎因子IL-10水平，這一“雙效調節(jié)”機制具有創(chuàng)新性。3）體內顯著療效：在類風濕性關節(jié)炎大鼠模型中，DJ-89（10 mg/kg口服）有效減輕關節(jié)腫脹和骨侵蝕；在急性胰腺炎模型中，其抑制胰腺組織的炎癥細胞浸潤效果突出，同時血漿IL-6水平下降50%。4）優(yōu)異的安全性：對hERG和CYP酶影響微弱，大幅降低臨床用藥風險。5）藥代動力學良好：口服生物利用度達8.3%，半衰期1.89小時，且主要富集于sEH表達量高的肝、腎部位，腦部暴露量低，預示其全身抗炎作用顯著且中樞副作用風險小。

圖2 在急性胰腺炎模型中化合物77（DJ-89）的治療效果

圖3 在類風濕性關節(jié)炎模型中化合物77（DJ-89）的治療效果（左圖：大鼠關節(jié)腔切片，右圖：大鼠關節(jié)CT）

通過X射線晶體學解析了DJ-89與sEH復合物的共晶結構（PDB 編號: 9KPI），研究發(fā)現(xiàn)其苯乙酰哌啶骨架與sEH酶活性腔形成多重相互作用：脲基與Asp335、Tyr466形成氫鍵，增強結合能力；三氟甲氧基芐基通過π-π作用與His524結合，增強親和力；哌啶環(huán)的構象約束減少分子柔性，增加了額外的相互作用力。相較于傳統(tǒng)sEH抑制劑，DJ-89的獨特結構使其在結合強度上實現(xiàn)提升。

圖4 化合物77（DJ-89）與sEH的結合模式

總而言之，通過天然產物二苯乙烯骨架躍遷得到苯乙酰基哌啶衍生物DJ-89（化合物77），借助調節(jié)體內EET/DHET平衡，顯著降低促炎因子TNF-α/IL-6，并提升抗炎因子IL-10水平，實現(xiàn)"促炎因子-抗炎因子雙調控"。DJ-89兼具優(yōu)異藥代特性與安全性，在胰腺炎和類風濕性關節(jié)炎等急慢性炎癥治療中展現(xiàn)重大潛力。

附作者簡介：

第一作者：北京理工大學博士生丁靜，琶洲實驗室研究員朱旻楨。

通訊作者：梁建華，北京理工大學教授，醫(yī)藥分子科學與制劑工程工信部重點實驗室副主任，研究興趣為重大疾病相關的新藥創(chuàng)制；朱心紅，杰青，琶洲實驗室腦疾病與健康研究中心主任，研究興趣為精神疾病發(fā)病機制和干預；馮越，北京化工大學教授，主要進行生物大分子蛋白質結構生物學；王浩，北京化工大學博后，主要進行生物大分子蛋白質結構生物學。

本研究受到科技創(chuàng)新2030-腦科學與類腦研究重大項目（2022ZD0211700）資助。