近年來，小環雜環化合物在藥物發現和農業化學中的應用日益廣泛，尤其是四元雜環，如氧雜環丁烷（oxetanes）和β-內酯（β-lactones）因其獨特的結構和物理化學性質而備受化學家們的關注。這些化合物不僅具有低分子量和高極性的特點，還能顯著改善藥物的溶解性、靶標親和力和代謝穩定性。然而，盡管在藥物分子中引入氟原子能夠顯著改善其生物活性和代謝穩定性，但直接將氟原子引入小環雜環骨架中的催化策略仍然非常有限，主要原因在于環張力和脫氟副反應的挑戰。近日，新加坡國立大學許民瑜、曾俊雄與美國匹茲堡大學劉鵬報道了銅催化，氧雜環化合物經歷與原位生成的二氟卡賓的碳原子插入過程實現了骨架擴展，從而構建了一系列氟代氧雜環丁烷。反應的關鍵在于使用二乙基（溴二氟甲基）膦酸酯作為二氟卡賓前體，并在銅催化劑的作用下生成了二氟卡賓中間體（Fig. 1）。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業資源聚合服務平臺。

（圖片來源：Nat. Chem.）

首先，作者以環氧乙烷1和與二乙基（溴二氟甲基）膦酸酯2作為模板底物對反應進行探索（Fig. 2）。經過大量條件優化，最終確定在5 mol%的Cu(CH₃CN)₂BF₄催化下，以KF（2.0 equiv）為堿，THF為溶劑，80 ^oC反應12小時，能夠以75%的核磁產率（70%分離產率）得到α,α-二氟代氧雜環丁烷產物3(> 98:2 r.r.)。隨后，作者對α,α-二氟氧雜環丁烷3、氧雜環丁烷4和 β-內酰胺5進行理化性質研究和穩定性研究，實驗表明3和4在pH 6.0-8.0的范圍內穩定性高，且3的親脂性要低于4和5。值得注意的是，其在人肝微粒體中的代謝穩定性要優于咪達唑侖，展現出作為藥物的潛力。

（圖片來源：Nat. Chem.）

為了深入研究了該反應的機理，作者進行了控制實驗和理論計算（Fig. 3）。首先作者在過量的自由基捕獲劑TEMPO或甲基2-（（苯基磺酰基）甲基）丙烯酸酯存在的標準條件下進行反應，觀察到反應被完全抑制。此外，自由基鐘實驗表明，6和2的催化反應并沒有產生期望的α,α-二氟氧雜丁烷。相反，作者得到了許多環丙烷開環的混合產物，其中只有7可以分離出來。由此表明6中環氧骨架的全取代碳上可能形成了一個自由基，這導致在合成7的過程中發生開環。上述實驗結果強烈表明自由基中間體參與了該反應。在反應篩選過程中（Fig. 2a），作者也同樣發現銅催化劑是優化反應性能的必要條件。密度泛函理論（DFT）計算表明，銅催化劑通過與二氟卡賓形成缺電子的銅-二氟卡賓復合物，顯著降低了反應的活化能。該復合物與環氧化物形成弱結合的范德華復合物，隨后通過協同的C-O鍵斷裂和C-O鍵形成生成烷基自由基中間體。該中間體迅速被銅(II)中心捕獲得到更穩定的銅(III)物種，并最終通過還原消除生成α,α-二氟代氧雜環丁烷產物。因此，銅催化劑在反應中起到了關鍵作用，不僅促進了環的開環，還參與了環的重新閉合。

（圖片來源：Nat. Chem.）

接下來，作者對此轉化的底物范圍進行了考察（Table 1）。實驗結果表明該反應具有廣泛的底物適用性，能夠兼容單取代、雙取代和三取代的環氧化物，以30-88%的產率生成相應的α,α-二氟代氧雜環丁烷產物3-47。此外，該反應還展示了良好的化學選擇性和官能團耐受性（烷基、鹵素、硅基、烯基、炔基等），能夠在不影響其它官能團的情況下實現環的擴展。值得注意的是，作者成功對復雜生物活性分子如雌酮（estrone）、β-香茅醇（β-citronellol）和L-脯氨醇（L-prolinol）的環氧化物進行了骨架編輯，進一步證明了該反應的實用性。

（圖片來源：Nat. Chem.）

最后，為了展示該反應的合成實用性，作者利用此反應構建了多種α,α-二氟代氧雜環丁烷結構單元，這些單元可作為氧雜環丁烷、β-內酯和羰基藥效團的生物電子等排體，應用于藥物和農用化學品的開發（Fig. 4）。鑒于氧雜環丁烷已被廣泛證明是羰基的生物電子等排體，作者通過連續的Johnson–Corey–Chaykovsky環氧化反應和骨架擴展，展示了將羰基化合物直接轉化為α,α-二氟代氧雜環丁烷替代物的可行性（Fig. 4a）。具體來說，酮類化合物48被轉化為帶有芳基溴基團的34，進一步修飾后可得到49，其可以作為ATP結合盒轉運蛋白調節劑，具有潛在應用價值。在另一個實例中，硼酸酯取代的醛類化合物50可以轉化為51，從而合成了二氟類似物52，該化合物在癌癥治療中具有潛在療效。

通過選擇性地對烯烴取代基進行化學選擇性轉化，作者成功合成了一系列官能團化的二氟代氧雜環丁烷（Fig. 4b）。利用Pd-催化的氫化反應可以以88%的產率得到飽和化合物53，這是一種β-內酯類蛋白酶抑制劑同系物。值得注意的是，在Ru-催化下，通過氧化裂解烯烴生成羧酸的過程中二氟代氧雜環丁烷結構的完整性可以得到保留，以62%的產率生成18，其可進一步轉化為動力相關蛋白1抑制劑56。此外，通過光誘導厭氧裂解生成醛化合物，然后經銅介導的亞胺縮合，可以將32轉化為55，總體收率為32%。生成的55可用于于制備57，即用于治療自身免疫和炎癥性疾病的氧雜環丁烷的氟代類似物。值得注意的是，在這些過程中獲得的帶有羧基和醛基的二氟代氧雜環丁烷是重要的合成前體，可進一步進行官能團化，形成其非氟代藥物的類似物。

最后，作者研究了通過α,α-二氟代氧雜環丁烷骨架的轉化來創建羧酸衍生物同位素庫的可行性（Fig. 4c）。化合物18可在芐位進行選擇性溴化，得到通用前體58，其可進行一系列親核取代反應來引入胺（59）、醚（60）、醇（61）和硫醚（62）等官能團。且得到的每種氧雜環丁烷衍生物均可嵌合到具有潛在生物活性的雜環分子（63-66）的骨架上。

（圖片來源：Nat. Chem.）