RET (rearranged during transfection)基因是一種原癌基因，該基因編碼一種位于細胞膜上的受體酪氨酸激酶（RTK）。RET基因的融合和突變會導致多種類型的癌癥，50%的散發性甲狀腺髓樣癌（MTC）病例中具有RET突變，而在10-20%的乳頭狀甲狀腺癌、1-2%的非小細胞肺癌以及其他惡性腫瘤病例中則表現為RET融合。目前已有幾種激酶抑制劑用于RET相關癌癥治療：Cabozantinib和Vandetanib用于治療MTC，Sorafenib和Lenvatinib用于治療分化型甲狀腺癌（DTC）。然而，該類抑制劑的靶向性較低，對RET突變體沒有抑制效果，導致臨床治療效果不佳。而新型選擇性RET選擇性抑制劑selpercatinib(LOXO-292)和pralsetinib(BLU-667)能夠有效抑制野生型RET和V804L/M突變體。但是與其他激酶抑制劑類似，采用 LOXO-292 治療也會導致獲得性耐藥。臨床前研究發現，采用 LOXO-292 治療具有 RET 融合的非小細胞肺癌患者可能會出現 G810R/S/C 溶劑前沿突變，從而導致耐藥。因此，目前亟需開發新的策略克服RET抑制劑耐藥性。小分子蛋白降解劑是一種新的藥物設計策略，具有靶向不可成藥靶點、克服突變及不易產生耐藥性等優勢。提高口服生物利用度是目前小分子蛋白降解劑面臨的重要挑戰。

作者基于PROTAC技術，選擇LOXO-292作為RET招募配體，并發現2-羥基-2-甲基丙氧基是溶劑暴露的，在此基礎上設計了1和2兩種結構骨架用于Linker連接，另外選用CRBN和VHL作為E3連接酶。測試細胞則選用了伴有KIF5B-RET基因融合的Ba/F3細胞。

在合成的一系列PROTAC分子中，RD-23能夠有效抑制Ba/F3-RET, Ba/F3-RET^V804M和Ba/F3-RET^G810C細胞的生長。對沒有RET基因融合的細胞，RD-23的細胞毒性很弱，這些結果體現了RD-23的靶向選擇性。此外，RD-23能夠以濃度依賴以及時間依賴的方式有效實現Ba/F3-KIF5B-RET細胞和Ba/F3-KIF5BRET^G810C中的RET降解。

作用機制研究表明，RD-23基于泛素-溶酶體途徑誘導RET蛋白降解，并且以濃度依賴的方式有效抑制下游Shc的磷酸化。

計算機模擬發現RD-23能夠有效嵌入RET和CRBN之間的凹槽并形成穩定的三元復合物。

蛋白質組學分析表明，RD-23能夠選擇性降解RET蛋白。在激酶選擇性測試中，RD-23也表現出優秀的RET激酶選擇性對其他激酶沒有明顯的抑制活性。

RD-23表現出良好的藥代動力學特性，口服生物利用度達到了40.3%。因此，作者選擇以10 mg/kg的劑量，口服給藥測試RD-23對Ba/F3-KIF5B-RET^G810C異種移植模型的抗腫瘤活性。結果表明RD-23具有優異的抗腫瘤活性(qd= 62.3%，bid = 85.1%)，在給藥期間沒有造成顯著的體重下降，更重要的是，在腫瘤組織中也實現了RET蛋白的有效降解。

綜上，RD-23是一類能夠特異性降解RET蛋白的PROTAC分子，對多種RET突變體均有效，是首個能夠通過口服給藥方式實現顯著抗腫瘤活性的RET蛋白降解劑。