α-芳基酰亞胺骨架廣泛存在于各種生物活性化合物中（Figure 1a）。特別是，α-芳基戊二酰亞胺在靶向蛋白質(zhì)降解領(lǐng)域引起了廣泛關(guān)注。α-芳基戊二酰亞胺是沙利度胺、來那度胺和其他α-N-雜環(huán)戊二酰亞胺等分子設(shè)計的類似物，它們與E3連接酶Cereblon結(jié)合，誘導(dǎo)靶蛋白的泛素化。前期，α-芳基戊二酰亞胺的合成路線通常需要多步反應(yīng)。其中，利用α-芳基氰基酯進行酸性水解和環(huán)化構(gòu)建α-芳基戊二酰亞胺是一種常見的方法（Figure 1b）。同時，2,6-二芐氧基吡啶通過交叉偶聯(lián)進行官能團化，然后同時進行去芐基和氫化反應(yīng)，也是合成α-芳基戊二酰亞胺是另一種常見的方法（Figure 1c）。然而，上述的兩種方法均需使用預(yù)官能團化的底物且操作繁瑣。另外，上述兩種方法均未能直接獲得對映富集的α-芳基戊二酰亞胺。為了解決這些問題，近日，美國加州理工學(xué)院Sarah E. Reisman課題組報道了一種鎳催化酰亞胺親電試劑和(雜)芳基鹵化物的不對稱還原交叉偶聯(lián)（RCC）反應(yīng)，合成了一系列對映富集的α-芳基戊二酰亞胺，親電試劑對的合理選擇使得反應(yīng)具有良好的收率和對映選擇性（Figure 1d）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以3-氯哌啶-2,6-二酮1與4-碘甲苯2a作為模型底物，進行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以NiBr₂·diglyme（10 mol %）作為鎳預(yù)催化劑，(R)-L1（11 mol %）作為配體，Zn⁰（1.5 equiv）作為終端還原劑，TMSCl（0.8 equiv）作為添加劑，在DMA/THF的混合溶劑中18 ^oC反應(yīng)2 h，可以85%的收率得到α-芳基戊二酰亞胺產(chǎn)物5a，ee為94%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Figure 2）。在Method A條件下，一系列不同電性取代的芳基碘，均可順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5a-5v，收率為16-84%，ee為85-96%。其中，由于空間位阻的原因，導(dǎo)致反應(yīng)的效率偏低，如5n、5o和5t。同時，碘代吡啶衍生物，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5x-5z和5aa-5ab，收率為9-56%，ee為90-93%。此外，由于缺電子的芳基溴化物應(yīng)比相應(yīng)的芳基碘化物經(jīng)歷更慢的氧化加成反應(yīng)，作者認(rèn)為，芳基溴化物可能在反應(yīng)中表現(xiàn)更好。通過下述優(yōu)化的條件（見Table 2，即Method B），一系列不同取代的芳基溴與雜芳基溴化物，也能夠順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5a-5i、5r、5s、5w、5x和5aa-5af，收率為36-72%，ee為63-90%。其中，雜芳基溴化物進行反應(yīng)時，反應(yīng)的對映選擇性通常較低，這可能是由于這些更缺電子的產(chǎn)物在反應(yīng)條件下外消旋化的傾向增加。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

帶有α-磺酸酯的酰亞胺可以原位轉(zhuǎn)為為α-鹵代酰亞胺，這將有助于保持α-鹵代酰亞胺的濃度較低，從而有效降低總活化速率。為此，作者以α-甲磺酸酯3與芳基溴化物4h作為模型底物，進行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 2）。當(dāng)以NiBr₂·diglyme（10 mol %）作為鎳預(yù)催化劑，(R)-L1（11 mol %）作為配體，Zn⁰（1.5 equiv）作為終端還原劑，TMSCl（0.8 equiv）作為添加劑，NaI（8.0 equiv）作為添加劑（誘導(dǎo)RCC反應(yīng)），在DMA/THF的混合溶劑中18 ^oC反應(yīng)4 h，可以74%的收率得到α-芳基戊二酰亞胺產(chǎn)物5h，ee為90%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

同時，作者發(fā)現(xiàn)，幾種α-取代酰亞胺也可作為有效的偶聯(lián)底物（Figure 3a）。7元環(huán)狀α-氯酰亞胺8a，可以62%的收率與87% ee得到產(chǎn)物9a，而相應(yīng)的5元環(huán)狀底物僅以36%的收率與60%ee得到產(chǎn)物9b。β-取代酰亞胺8c和N-對甲氧基芐基酰亞胺8d，也能夠順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物9c（收率為65%，ee為86%）和9d（收率為50%，ee為92%）。其次，在α′-位含有額外手性中心的α-氯酰亞胺，當(dāng)分別使用(R)-L1和(S)-L1時，可分別以良好的非對映體選擇性獲得相應(yīng)的反式和順式偶聯(lián)產(chǎn)物9e（Figure 3b）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進一步了解反應(yīng)的機理，作者對反應(yīng)的過程進行了監(jiān)控（Figure 4a）。在前期，芳基碘2h不斷積累（可能是鎳催化鹵化物交換的結(jié)果），但在后期逐漸衰減。相比之下，在反應(yīng)過程中沒有觀察到由3衍生的α-鹵代酰亞胺，這表明這些物種如果形成，會被迅速消耗。其次，3在NaI/DMA/DME條件下反應(yīng)，可以43%的收率得到α-碘代酰亞胺11（Figure 4b）。作者認(rèn)為，3在原位轉(zhuǎn)化為α-鹵代酰亞胺，其通過L1·Ni配合物進行鹵素原子轉(zhuǎn)移（XAT）或被Zn⁰還原以生成自由基。

基于前期相關(guān)文獻(xiàn)的總結(jié)，作者提出了一種可能的反應(yīng)機理。首先，在L1·NiBr₂預(yù)催化劑還原后，L1·Ni^IX可與芳基鹵化物進行氧化加成以及還原，生成L1·Ni^IIArX配合物。同時，α-鹵代酰亞胺可以通過L1·Ni^IX配合物的XAT活化，也可以通過Zn⁰還原，生成α-imidoyl自由基。這種自由基可以被L1·Ni^lArX配合物捕獲，并通過還原消除，從而得到最終產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者還使用成對電解對電化學(xué)驅(qū)動的交叉偶聯(lián)反應(yīng)進行了初步研究（Scheme 1）。研究結(jié)果表明，RCC在一個無隔膜電解槽中可以32%的收率進行，表明了鎳催化劑能夠活化α-氯酰亞胺1。然而，該反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和Faraday效率較低。

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最后，作者將產(chǎn)物5置于pH 7緩沖水溶液中，對產(chǎn)物5的對映選擇性隨時間的變化進行了研究（Figure 5）。研究表明，在對位具有吸電子基的α-芳基酰亞胺在24小時內(nèi)迅速發(fā)生外消旋，如5h和5i。相反，對位帶有供電子基的產(chǎn)物是穩(wěn)定的，24小時后觀察到的外消旋化最小。在鄰位具有取代基的產(chǎn)物（5n和5t）比在對位具有取代基的產(chǎn)物（5a和5e）表現(xiàn)出更優(yōu)的構(gòu)型穩(wěn)定性，這可能是由于去質(zhì)子化位點的空間位阻增加導(dǎo)致。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）