有機硫化物，特別是硫醚（R1SR2），亞砜（R1SOR2）和砜（R1SO2R2），在生命活動和日常生活中發(fā)揮著重要作用。盡管化學家們已經充分研究了硫醚的氧化反應，但只有少數案例實現了選擇性氧化，且需使用強氧化劑。相對綠色化的策略依然有待發(fā)展，盡管No?l等人嘗試使用電催化方法實現了相關轉化，但是由于傳統(tǒng)氧化策略和催化潛力的固有局限性，目前還沒有在后期合成或修飾中用氧氣有效區(qū)分不同氧化態(tài)選擇性差異的報道。

選擇性氧氣氧化的內在挑戰(zhàn)可以通過兩個基本的活化模式來說明（Scheme 1a）。路徑a，激活氧分子從三線態(tài)（3O2）到單線態(tài)氧（1O2）或氧自由基陰離子（O2-?）等，但是這些活性氧物種與低鍵離解能的化學鍵兼容性差。路徑b，通過底物（Sub）和催化劑（Cat）之間的單電子轉移過程活化底物，然而高氧化電勢底物的活化往往受限于催化劑的氧化能力。此外，催化劑的活性一般不能被有效地調控，從而導致氧化過程的可控性較難實現，想要解決如上困難還需開發(fā)一個有效的催化體系。

光催化有機合成在過去十年被有效開發(fā)，相關反應主要依賴于兩類催化劑：一種是具有共軛配體的過渡金屬，它們在照射后通過金屬-配體電荷轉移（MLCT）過程生成激發(fā)態(tài)物種，產生形式氧化的金屬和還原配體，進而發(fā)生一系列反應；另一種是有機發(fā)色團，通過發(fā)色團直接吸收光而活化催化劑并催化后續(xù)轉化。然而另一類通過配體到金屬電荷轉移（LMCT）而激活的催化劑被開發(fā)利用的案例卻屈指可數，近年來，上海科技大學左智偉課題組利用Ce(III)與醇的LMCT過程，開發(fā)了系列創(chuàng)新的反應。而另一類LMCT催化劑——鈾酰基陽離子UO22+，引起了作者的注意。首先，氧的2p軌道與鈾的主價層5f和6d的強相互作用使UO2處于基態(tài)和激發(fā)態(tài)對氧分子化學惰性，這可能有助于防止產生高活性氧物質（Scheme 1b，左）。其次，Burrows教授等人證實了處在激發(fā)態(tài)的UO22+（Eo= 2.6 V）具有高氧化能力（Scheme 1b，中）。盡管Bakac和Sorensen教授已經證明了一些合成可能性，但這種獨特的催化劑還沒有被用于相對普遍的轉化。更重要的是在O = U = O內從氧2p到鈾5f的LMCT激發(fā)過程可形成U（V）中心和氧自由基，作者提出通過這一活性物種進行調節(jié)光催化劑活性的可能性，如氫鍵作用，電子轉移和配體交換（Scheme 1b，右）。除此之外，貧鈾礦產資源豐富且未充分開發(fā)，其放射性可忽略（半衰期為44.7億年）和其毒性與金屬鈀在同一級別，50千克成人的耐受劑量分別為25 μg/d和100μg/d，但是其豐度卻遠超鈀，鈾和鈀的（下）地殼豐度分別為1.8 ppm和0.0063 ppm，海洋豐度分別為2.7ppm和0.015 ppm。結合鈾酰基陽離子的這些獨特性質，作者嘗試在常壓下和室溫下，用可見光照射，用氧氣選擇性氧化硫化物。

近日，華東師范大學姜雪峰教授課題組報道了鈾酰基陽離子光催化基態(tài)氧參與的硫化物選擇性后期氧化反應（Scheme 1c）。該方法通過機理研究闡述了基態(tài)氧在光催化反應中的關鍵作用，對比了與傳統(tǒng)光催化劑的不同之處，并完成了一系列復雜藥物合成及精準修飾。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最優(yōu)條件下，作者考察了鈾酰基陽離子催化的砜和亞砜氧化反應的普適性(Scheme 2)。在標準條件下，2a和3a能高效地進行克級規(guī)模制備。鹵素(2b和3b)，甚至光敏碘(2c和3c)的耐受性都很好。酚 (2d和3d)和醇類化合物(2e和3e)均能被有效制備。二苯并[b,d]噻吩(2f和3f)的氧化反應也能順利進行，其產物是重要的OLED材料。具有高空間位阻和弱C-S鍵的二叔丁基硫化物也可完成選擇性氧化（2g和3g）。此外，各種含氮骨架，如未保護的吲哚（2h和3h）和吡啶（2i和3i）也能耐受。含未保護的伯芳胺（2j）的底物也能以中等產率實現轉化，但由于胺對UO22+的強淬滅作用，相關砜的合成未實現。10H-吩噻嗪是合成抗精神病藥物（氯丙嗪，美索丙嗪，氟奮乃靜，硫利達嗪）的關鍵中間體，其能夠在無需保護胺的情況下進行選擇性氧化（2k和3k）。即使在氧合條件下敏感的內部炔烴，也是兼容的（2l和3l）(Scheme 2)。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后作者通過后期氧化合成了一系列砜類和亞砜類藥物（Scheme 3）。伊珠曲米（5a），一種用于治療Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的II期臨床試驗孤兒藥，其產率為81％，并以92％的收率獲得相應的亞砜（4a）。替硝唑（5b），其含有的自由基抑制劑硝基唑可用于防治原生動物感染，制備產率63％，并以70％產率獲得相應的亞砜4b。在兩種氧化過程中，雙吡啶基骨架均保存良好（93％ 4c和5c91％）。其產生的砜依托考昔（5c），是風濕性關節(jié)炎藥和用于治療嚴重的兒童孤兒病的一個候選藥物。維莫地吉（5d）是FDA批準用于治療基底細胞癌的一種Hedgehog信號通路靶向劑。我們的后期氧化策略實現了砜5d和亞砜4d選擇性合成。除各種雜環(huán)外，在本方法中烯烴和活性亞甲基也反應良好（4e，4f，5e和5f）。除含砜藥物外，還有效地合成了幾種含亞砜的功能分子。舒林酸（4g），奧美拉唑（4h）莫達非尼（4i），氟維司群（4j），蘿卜硫素（4k）以及阿苯達唑亞砜（4l），產率為51-92％（Scheme 3）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

復雜分子的精確修飾是結構多樣性研究的一種強有力且具有挑戰(zhàn)性的方法，這是研究新的藥物替代品以解決耐藥性和性能結構關系（SAR）研究的一種極好的替代方法。該體系高度兼容和選擇性，進一步顯示了該策略的獨特性（Scheme 4）。來那度胺，一種廣泛使用的骨髓瘤藥物，該體系以77％和50％的產率分別制得亞砜6a和砜7a。磺胺甲噁唑（6b和7b）和磺胺嘧啶（6c和7c）的硫化物衍生物的選擇性氧化為新型抗生素磺胺相關藥物的發(fā)現提供了新策略。青蒿琥酯的獨特內過氧化物橋，縮醛和敏感的碳氫基團在選擇性氧化過程中（6d和7d）保存完好。喜樹堿類似物，其硫醚衍生物的氧化可順利進行，且敏感的內酯和α-位手性中心均能保持完整（6e，6f，7e和7f）。紫杉醇衍生物分別以93％和85%產率完成亞砜6g和砜7g的合成（Scheme 4）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

除了全面考察了該策略的應用價值，作者還進行了詳盡的機理研究，并提出了如下可能的機理（Scheme 5）。首先，鈾酰基陽離子吸收可見光，電子從O2p軌道轉移至U5f軌道（LMCT），并激發(fā)HOMO軌道的電子到非成鍵軌道生成*UO22+。然后，硫化物1與*UO22+發(fā)生電子傳遞，產生UO2+和硫化物自由基陽離子中間體A。隨后A和基態(tài)氧的反應釋放出過氧亞砜自由基B。接著，UO2+將一個電子給B，再生鈾催化劑，生成過氧亞砜C，C與另一分子硫化物發(fā)生歸中反應得到亞砜2。亞砜經過第二輪單電子轉移(SET)產生D，捕獲基態(tài)氧并釋放過氧砜自由基E。隨后經過過砜F，最終生成砜3。根據量子產率實驗，在兩個氧化過程中都發(fā)生了自由基鏈傳遞過程。此外，作者也不能排除Bakac教授等人提出的催化劑再生過程的存在（Scheme 5）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結：華東師范大學姜雪峰教授課題組報道了鈾酰基陽離子光催化基態(tài)氧參與的硫化物選擇性后期氧化反應（Scheme 1c）。該方法闡述了基態(tài)氧在光催化反應中的關鍵作用，對比了與傳統(tǒng)光催化劑的不同之處，并完成了一系列復雜藥物的合成及精準修飾。該體系體現了基態(tài)氧和可調強光催化劑的獨特性，為工業(yè)和學術界的氧化和光催化研究奠定了基礎。

撰稿人：莫非