逆合成分析（Figure 2所示）：作者設想5-6-7三環核心骨架A可以作為發散性合成的高級中間體。合成Cyrneine A（1）和中間體B的關鍵挑戰是在A中C14位羰基的β面選擇性還原。Glaucopine C（3）和Cyrineine B（2）由化合物C經C4位1,3-質子遷移和γ-氧化生成，中間體A可經5-6-6三環D擴環得到，C6位季碳手性中心可經三環酮E中Brich還原甲基化反應構建，關鍵三環體系F的構建可以由醛G的分子內傅克反應實現，其將由多取代未活化乙烯基三氟甲磺酸酯H的Suzuki-Miyaura交叉偶聯合成，H可簡化為五元環酮I，其可由2,2-二取代的1,3-環戊二酮發生不對稱還原制備。

合成cyrneine A的路線從環戊烯基三氟甲磺酸酯15a的不對稱合成開始（Figure 3）。簡單易得的2-甲基1,3-環戊二酮7與烯丙基溴8或9進行烯丙基化并以較高收率分別得到2,2-二取代的環戊二酮10和11。利用面包酵母酶不對稱還原二酮11，反應能以高達99% ee值，25:1的dr比得到非對映異構體12。接著在Mitsunobu條件下順利將12中α-羥基的構型翻轉，得到目標β-羥基中間體13。其中β-羥基經TBS保護，隨后用ⁱPrI進行堿介導的異丙基化以兩步80%收率形成酮14。隨后用LiHMDS和PhNTf₂處理14得到烯醇三氟甲磺酸酯15a。

空間擁擠的非活化烯醇化底物的Suzuki-Miyaura偶聯反應相對較少，作者經一系列條件篩選對三氟甲磺酸酯15a與16a的偶聯反應進行了初步探索（Table 1），結果發現大部分反應效率較低并僅以低收率得到偶聯產物17a（entries 1?6）。令人高興的是，作者發現環鈀18對連有大位阻TBS保護基的底物15a顯示出高催化活性，反應在室溫下能以定量產率獲得偶聯產物17a。重要的是，該反應可以同樣收率擴大到數克級規模。

得到大量的17a后，作者繼續探索了5-6-6三環體系23的構建（Figure 4）。17a中雙鍵經氧化裂解生成醛19。用EtMgBr處理19生成酚鎂鹽。Mg（II）離子可以充當路易斯酸與醛配位，通過螯合控制形成中間體20。因此，傅克反應僅在酚羥基的鄰位進行，得到三環產物21。在酚羥基原位選擇性甲基化得到單一區域異構體三環醇22，收率為64-72%。三環醇22經PCC氧化順利地得到相應的酮23。

接下來，作者繼續向前探索以合成cyrneine A（1）。作者試圖經Brich還原的甲基化反應在化合物23的C6位引入甲基（Figure 5）。經過仔細地篩選和條件優化后，作者發現根據Narisada和Gibbard早期報道的方法可以成功插入角甲基，并能克級規模地得到單一非對映異構體產物24，收率為72-75%。其優異的立體選擇性大概歸因于C9位甲基的空間位阻促使TS-1陰離子對MeI的親核攻擊從位阻較小的si-面進行（如mode I與mode II所示）。考察大量條件后，作者發現24與氨基脲25反應得到縮氨基脲，隨后在二甲苯中用KO^tAm處理即能得到產物26和脫甲硅基27，27再硅基化可進一步轉化為26。26中乙烯基醚水解產生酮28，由于其在空氣中容易氧化，因此其不經純化就進行了擴環反應。酮28經酰化，隨后一鍋法鋅-卡賓擴環，碘促進的消除反應，共兩步反應即可生成29，收率為73%。最后，七元環29經脫TBS保護，還原酮和酯以及選擇性氧化烯丙基伯醇以三步58%的收率實現cyrneine A（1）的全合成。值得注意的是，C14酮的還原高度立體選擇性地得到β-OH產物。

成功合成cyrneine A后，作者繼續完成了cyrneine B（2）和Glaucopine C（3）的全合成（Figure 6）。基于逆合成設計，中間體29經四步常規轉化生成β,γ-烯酮30。經優化反應順序和條件，作者發現在NaOMe的作用下，30經1,3-質子轉移并同時脫乙酰基保護能順利得到熱力學優選的烯酮31，且C4位β-H為單一立體異構體。其優異的立體選擇性可能原因為TS-2的re-面和si-面之間空間位阻的差異。因此，烯醇化物陰離子更傾向于從較不飽和的si-面接近親電子試劑而不是位阻較大的re面（即，mode III和IV）。隨后，烯丙基伯醇經選擇性氧化生成GlaucopineC（3）。30可經堿介導的質子轉移和γ-C-H氧化串聯反應引入C4位β-羥基。通過條件篩選，作者發現在O₂氛圍下，將溫度降至-78 ℃， LiHMDS作堿處理30可以58%的收率得到32。最后，脫去乙酰基，隨后選擇性氧化烯丙醇形成cyrneine B（2）。

總結：韓福社課題組發展了一條高效的合成路線，通過其可步驟經濟的合成Cyrneine A（共 20步）并首次實現了Cyrneine B（共24步）和Glaucopine C（共23步）的全合成。該合成的特點為多取代未活化乙烯基三氟甲磺酸酯的高效Suzuki偶聯，Mg（II）介導的Friedel-Crafts環化，Birch還原甲基化和鋅卡賓介導的擴環等反應的應用。