過渡金屬催化的不對稱烯丙基化反應asymmetric allylic alkylation（AAA 反應）是一類非常重要非常強大的不對稱構建碳碳鍵的反應，廣泛應用于天然產物及活性分子的合成中。而非蛋白質類光學活性α，α-二取代的α-氨基酸是有機合成和藥物研發中一類非常重要的有機合成中間體。盡管過渡金屬催化的不對稱反應已經取得了十足的進展，但利用過渡金屬對于小分子肽類的選擇性衍生化依然沒有報道，這可能是由于：1）反應條件比較苛刻；2）肽的位阻的影響；3）肽中多個反應位點的干擾。 

圖 1   雙金屬催化的氨基酸或者小分子肽類的衍生化

如圖1所示，張萬斌課題組希望從氨基酸或者小分子肽衍生的亞胺化合物出發，通過堿性條件下和銅催化劑作用，形成含氮的次甲基葉立德，接著和從烯丙基醋酸酯產生的烯丙基鈀物種發生反應，在羰基的α-位發生烯丙基化反應。其中的N，O-雙齒配位的金屬雜五元環非常關鍵，其剛性結構可能會促進手性的誘導，并且，該五元環可以原位產生，對手性決定步驟具有正向的影響。

圖 2   反應條件的篩選

接著，作者以肉桂基醋酸酯1a和氨基酸叔丁酯的衍生物2a的反應為模板反應，碳酸銫作堿，THF中反應，對鈀和銅的手性配體進行了篩選，最終發現，同時選用手性配體L2可以取得優秀的產率和ee值（entry 2），而且，鈀和銅兩種催化劑的載量都可以低至1 mol%。

有了最佳反應條件，作者對底物進行了擴展，首先是固定2a, 對于烯丙基醋酸酯的擴展，如圖3所示，二十幾個底物都取得了良好的產率和優秀的ee值，其中底物中烷基、烷氧基、鹵素、硝基、萘基、呋喃等都可以兼容，當其中的R2為苯基時，反應仍然能以88%的收率和95%的ee值得到產物（entry 21）。

 圖 3   烯丙基醋酸酯底物的擴展

接著，作者對亞胺底物2a中羰基α-位的烷基和氨基酸中的酯基進行了擴展，如圖4所示，十幾個底物在標準條件下也都能以良好的產率和優秀的立體選擇性得到烯丙基化產物4。

 圖 4   亞胺底物2a的擴展

作者還從亞胺化合物2n出發，在標準條件下連續兩次在酯羰基的α-位烷基化，立體選擇性地裝上了烯丙基和肉桂基取代基，產率61%, ee值96%。

                                                                                                                  圖 5  連續兩次的烯丙基化

除了氨基酸，作者還對小分子肽類底物進行了考察，在2 mol%的鈀和銅催化劑條件下，一系列二肽（7a-7b, 8a-8e），三肽（8f-8g）甚至四肽（8h）都能在連接亞胺的羰基α-位立體選擇性地裝上肉桂基，產率良好，dr選擇性基本都大于20:1。

 圖 6   肽類底物的烯丙基化

作者還從甘氨酸芐酯的亞胺衍生物2o出發，和烯丙基醋酸酯1v在標準條件下發生第一次烯丙基化反應，以優秀的產率和選擇性得到化合物9，處理之后和甘氨酸繼續縮合，總共四步制成新的亞胺化合物10，第二次烯丙基化得到化合物11，產率依然高達92%，重復四步處理之后得到三肽化合物的亞胺衍生物12，第三次烯丙基化，還能以高收率和高選擇性得到化合物13，體現了該反應良好的官能團兼容性。

 圖 7   三次不對稱烯丙基化反應合成新型的三肽

總結：張萬斌課題組利用鈀和銅雙金屬催化模式，經N，O-雙齒配位的金屬雜五元環次甲基葉立德中間體，高位點選擇性、高立體選擇性地在氨基酸或者小分子肽的羰基α-位烯丙基化，為α，α-二烷基化的氨基酸的合成提供了簡便的方法，該反應條件溫和、產率和選擇性都非常優秀，對小分子肽的不對稱衍生化具有重要意義。