秋水仙堿（Colchicine）是國際上第一個報道具有阻止微管蛋白轉換，進而導致細胞死亡的天然產物。秋水仙堿具有許多優秀的生物活性，例如，是治療急性痛風的特效處方藥，也是美國FDA批準的唯一用于治療家族性地中海熱疾病的藥物，患者需要終生服用。但是，由于秋水仙堿對人正常組織的毒性很大，嚴重者可致腎衰竭，并引起死亡。秋水仙堿在全合成歷史上也是具有里程碑式的明星分子，其全合成的難度相當大：如何立體選擇性、區域選擇性、以及高對映選擇性的構建6-7-7三環體系，具有很大的合成挑戰性。自分離后，它吸引了眾多世界合成化學家的研究興趣，截至目前，有四篇全合成和十幾篇的形式全合成報道，但是合成路線繁瑣且效率很低，難以滿足各種研究需要。其中，哈佛大學Woodward教授（諾貝爾獲得者），23步，未知產率；Scripps研究所Eschenmoser 教授（世界著名化學家），22步，總產率為0.00006%。為此，開發一條高效簡潔的秋水仙堿合成方案，并通過結構修飾合成其類似物，尋找高效低毒的、具有自主知識產權的藥物先導化合物，將具有非常重要的學術與社會意義，同時也蘊藏著巨大的商機。

最近，李闖創課題組開發了一條高效簡潔的合成新策略，由便宜的、商業可得的原料出發，利用本課題先前報道的分子內[5+2]環加成反應，快速構建具有較大合成挑戰性的6-7-7三環核心骨架，只需9步，即可完成秋水仙堿的不對稱全合成（克級制備，對映選擇性大于99%），總產率高達9%，這也是該天然產物合成歷史中在國際上最短的、最高效的合成路線。課題組還完成了秋水仙堿家族天然產物Demecolcinone和Metacolchicine的首次不對稱全合成，并確定了它們的絕對構型。此外，課題組已完成了幾十個秋水仙堿類似物的快速合成，并進行抗腫瘤活性測試，實驗結果發現，化合物30對人肺癌細胞、乳腺癌細胞、結腸癌細胞等有顯著的抑制作用，達到3納摩爾（nM）級別，比秋水仙堿本身活性還優秀。進一步對乳腺癌細胞內微管蛋白的影響實驗、細胞骨架形態變化實驗、體外酶動力學實驗等數據表明，化合物30與微管蛋白的直接結作用和體外抑制微管蛋白聚合作用均強于秋水仙堿。該工作近日發表于國際頂尖化學科學期刊（Chem. Sci. 2017, Advance Article）。以上研究為后繼開展擁有自主知識產權的抗腫瘤創新藥物的進一步藥物學研究奠定了基礎。

李闖創課題組的博士后陳波博士和澳門大學聯培博士生劉鑫同學為該論文的共同第一作者，研究生胡亞劍、本科生陸婕妤、博士后閔龍等也做出了重要貢獻，李闖創博士為唯一通訊作者，南方科技大學為第一作者和通訊作者單位。生物活性研究由暨南大學葉文才教授課題組合作完成。此項研究得到了國家基金委優秀青年基金、國家“萬人計劃”、廣東省百千萬工程領軍人才計劃、深圳科創委等支持。

原文鏈接：http://pubs.rsc.org/en/content/articlepdf/2017/sc/c7sc01341h