唐葉峰研究員1999年本科畢業于蘭州大學化學系，其后在中國醫學科學院藥物研究所獲得藥物化學碩士學位，2003-2006年，在北京大學化學院師從楊震教授獲得有機化學博士學位，2006-2009年，在美國The Scripps Research Institute 師從K. C. Nicolaou 教授從事博士后研究。2010年加入清華大學醫學院開展獨立研究，課題組主要研究方向為“生物功能導向的天然產物合成”。

圖 1 三氮唑及苯并三氮唑的開環化學

如圖1A所示，1,2,3-三氮唑是一類非常重要的骨架，廣泛存在于生物活性分子及材料中，其獨特的化學性質就是經Dimroth 平衡實現環狀-鏈狀的異構化，得到相應的重氮物種。1-氮-磺?；〈?,2,3-三氮唑是重氮亞胺的等價物，可以經由卡賓中間體發生環加成反應或者環化反應，得到多樣性的產物，這方面研究較為成熟。而苯并三氮唑作為鄰氨基芳基重氮鹽的等價物卻研究較少，已見報道的有Nakamura等人發展的鈀催化苯并三氮唑和炔烴的[3+2]環加成反應，但反應需要較高的溫度。因此，仍然需要開發新的普適的、有效的方法用于苯并三氮唑的開環。近期，Glorius等人發展了可見光促進的苯并三氮唑的開環，而本文的工作則是另辟蹊徑，設計了一種新穎的協同的“活化+穩定”的策略，即通過在苯并三氮唑N1-位引入強吸電子基團磺?；鶃砘罨疦1-N2單鍵，在四氟硼酸銀的參與下，和芳基硼酸發生鈀催化的脫氮Suzuki偶聯反應或者插羰Suzuki偶聯反應，這類新的偶聯反應條件溫和，產物具有多樣性且是非常有用的有機合成中間體。

本文的設想見圖2A，針對三種不同的氮取代基，作者還進行了計算化學的研究，發現三氟甲磺?；o出了最佳結果。同時，作者還進行了核磁實驗，發現加入四氟硼酸銀后，由于和底物1C會發生相互作用，相應的化學位移會向低場移動。

圖 2 本文的設想及計算化學研究和核磁證據

隨后，作者以苯并三氮唑和苯基硼酸2a的反應為模板反應，對反應條件進行了篩選和優化，通過對照實驗，得到最佳反應條件：甲苯作溶劑80℃反應，Pd(OAc)2 (0.015 mmol), 三苯基膦 PPh3 (0.09 mmol) 和四氟硼酸銀AgBF4 (0.75 mmol)為添加劑。

有了最佳反應條件，作者對底物進行了擴展，如圖3所示，對于苯并三氮唑底物，苯環、帶有給電子基如烷基烷氧基的苯環、帶有吸電子基（鹵素、酯基）的苯環、萘環等都可以良好到優秀的產率得到偶聯產物。對于芳基硼酸，芳環上可以帶有烷基、烷氧基、縮醛、氰基、酯基、三氟甲基等，表現出了良好的官能團兼容性，也都以優良的產率得到偶聯產物（3l, 3s產率相對較低）。除此之外，烯基硼酸也可以用于偶聯，并給出了中等到良好的產率（3ac-3af），可用于鄰氨基苯乙烯類產物的合成。

圖 3 偶聯反應的底物擴展

當反應在一氧化碳氣氛下進行時，還可以發生插羰Suzuki偶聯反應，如圖4所示，苯并三氮唑和芳基硼酸的苯環上也都可以帶有烷基、烷氧基、鹵素、酯基等取代基，十幾個底物都給出了中等到優秀的產率。但烯基硼酸卻沒能得到相應的偶聯產物（4s）。

圖 4 插羰偶聯反應的底物擴展

這些偶聯產物或者插羰偶聯產物都是非常有用的合成子，作者也進行了一些官能團轉化，可以用于藥物分子的合成，如圖5所示，從偶聯產物3y出發，Red-Al條件下脫去氮上的保護基，再在銥催化的條件下分子內關環，得到咔唑生物堿山小桔靈glycozoline；從偶聯產物3q出發，Red-Al條件下脫去氮上的保護基得到化合物6，再和酰氯A發生酰胺化反應得到殺菌劑啶酰菌胺boscalid；從插羰偶聯產物4l出發，先在氮上甲基化，再在二碘化釤條件下還原脫去氮上的三氟甲磺酰基保護基，DMP氧化得到化合物7，銅催化碳氫鍵活化/碳氮鍵形成，關環得到四環生物堿；從插羰偶聯產物4d出發，同樣的三步轉化以后，和化合物B發生分子間縮合反應得到6-7并環的抗抑郁藥物安定diazepam。

圖 5 偶聯產物的應用

總結

唐葉峰課題組報道了以苯并三氮唑作為鄰氨基芳基重氮鹽等價物，在四氟硼酸銀的參與下，和芳基硼酸發生鈀催化的脫氮Suzuki偶聯反應或者插羰Suzuki偶聯反應，這是一類新型的偶聯反應，條件溫和，產率良好，具有良好的官能團兼容性，為其它相關新型偶聯反應的發展提供了重要借鑒，更重要的是產物具有多樣性，是非常重要的有機合成中間體，作者通過幾步簡單轉化，簡潔高效地合成了藥物分子山小桔靈、啶酰菌胺、安定等，展現了該偶聯反應潛在的應用價值。