從菊科植物中分離得到的倍半萜內酯是一大類具有重要生物活性的植物次生代謝產物，特別是具有α-亞甲基-γ-內酯結構的那些倍半萜內酯表現出了強大的抗癌、抗炎、抗偏頭痛活性和殺蟲活性，其中許多天然產物還具有抑制NF-?B信號通道的作用，這對于一些炎癥、自身免疫疾病以及癌癥的研究都具有重要意義。

5,7-并環的愈創木內酯（guaianolides）是倍半萜內酯的一個重要子集，包括6,12-愈創木內酯和8,12-愈創木內酯兩種亞型，其中對于8,12-愈創木內酯型天然產物的研究還相對較少。

(+ )-Mikanokryptin是Herz等人1975年分離得到的8,12-愈創木內酯型天然產物，結構如圖1所示，具有5-7-5并環結構，其中七元環上具有連續的手性中心。

圖 1 目標產物結構及合成設想

如圖1B所示，作者希望通過兩次烯丙基化反應構建其中的七元環和五元內酯環，進而完成目標產物的全合成。

圖 2 合成路線

具體合成路線如圖2所示，從商品化手性原料香芹酮出發，氯代并Luche還原，以78%的收率得到烯丙醇化合物5，可以30克規模制備。TBDPS（叔丁基二苯基硅基）保護烯丙位羥基得到化合物6，吡啶存在條件下選擇性臭氧化切斷六元環上三取代雙鍵，并發生分子內縮合反應得到五元環的α，β-不飽和醛化合物7， 再在金屬銦存在下和化合物8發生烯丙基化反應，該反應中需要1當量水的加入來阻止原位的內酯化，以2:1的dr值得到化合物9，TESOTf和collidine(2,4,6-三甲基吡啶)條件下保護6-位的烯丙基羥基并脫去了縮醛保護基得到化合物10。

圖 3 第二個烯丙基化反應條件篩選

如圖3，通過條件篩選，化合物10再在氯化亞錫、碘化鈉條件下發生第二個烯丙基化反應，并原位內酯化得到三環化合物11（entry 8，其它條件會得到八元環產物14或者沒有關上五元環內酯的產物15），其結構和立體化學由單晶予以確證。接下來就是官能團的修飾，作者希望在[Rh(PPh₃)₃Cl]條件下氫化掉七元環的環外端烯，但只得到了五元環環外雙鍵被氫化的化合物13，因此先在甲醇鈉甲醇條件下先發生Michael反應保護住五元環內酯的環外雙鍵，再在二氧化鉑氫氣條件下氫化掉七元環環外端烯得到化合物12，TBAF脫去兩個硅保護基，并在DBU條件下發生β-位消除又得到五元環內酯的環外雙鍵，最后二氧化錳氧化左邊五元環上的烯丙基羥基便得到了最終的目標產物(+ )-Mikanokryptin，并由單晶確定了其結構和立體化學，整條路線最長線性步驟10步，總產率6%，并且可以克級規模制備。

總結

Maimone課題組利用兩次烯丙基化反應為關鍵步驟，總共10步，6%的總收率簡潔高效地完成了倍半萜內酯(+ )-Mikanokryptin的全合成，并實現了克級規模的制備，這對于該系列的倍半萜內酯的全合成以及進一步的生物活性研究都具有重要意義。