碳-糖苷因其優于氧-和氮-糖苷的代謝穩定性，使其在藥物開發中備受關注。然而，如何高效合成碳-糖苷仍面臨巨大挑戰。天然糖類多羥基的存在使得反應的化學和位點選擇性難以控制，自然界生物體內“分子機器”的精準合成，為化學家開發新型合成策略提供了關鍵靈感。近日，南開大學何剛團隊開發了一種仿生“開-關”策略，實現了從天然無保護醛糖直接合成1,2-順式烯基呋喃碳-糖苷。該方法具有以下亮點：（1）直接使用無保護醛糖，無需保護和脫保護操作；（2）底物適用范圍廣，兼容多種無保護醛糖與烯基硼酸；（3）操作簡便，條件溫和，立體選擇性高（α/β最高 >20:1），可克級放大；（4）經烯基糖苷的下游轉化可快速獲取具有挑戰性的1,2-順式烷基呋喃碳-糖苷。該工作為合成無保護呋喃型碳-糖苷及開發碳-糖苷類藥物與功能材料提供了新思路，相關工作近期發表在Journal of the American Chemical Society 期刊上。

圖1. 背景介紹與反應設計

該方法展現出優異的底物普適性。多種芳基或雜芳基乙烯基硼酸、直鏈、環狀和多烷基取代的烯基硼酸，以及炔基硼試劑和芳基硼酸均可兼容，以良好的產率和良好至優異的非對映選擇性得到目標產物（圖2a）。此外，該方法也適用于雌酮等天然產物和藥物分子的糖基化（圖2b），并對多種天然單糖和二糖同樣表現出廣泛兼容性（圖2c）。

該策略還具有良好的合成應用潛力（圖2d），包括“一鍋法”、克級實驗以及呋喃碳-糖苷的衍生化。值得一提的是，通過該研究團隊開發的仿生“開-關”策略，從商業可得的L-木糖出發，只需3步即可克級制備熱致液晶材料（圖2e）。傳統路線需從D-葡萄糖經9步操作且涉及鋰試劑和低溫等嚴苛條件，作者的方案提供了一條更高效獲取該類結構的途徑。

圖2. 底物范圍與合成應用

控制實驗（圖3a）為反應機理提供了關鍵證據：1）D?O的使用顯示主產物未被氘代，副產物（44-D）源自中間體水解；2）二氟卡賓捕獲實驗顯著抑制環化，分離產物49證明了二氟卡賓的參與。基于以上結果和先前的報道，作者提出了可能的機理：1）開環與C–C鍵形成：嗎啉與醛糖生成亞胺中間體，經TS-I實現乙烯基遷移；2）C–N鍵活化：二氟卡賓與嗎啉單元依次形成葉立德Int-II與季銨鹽Int-III，活化烯丙基C–N鍵；3）S_N2關環：C4羥基進行分子內S_N2環化，得到異頭碳構型翻轉的1,2-順式呋喃碳-糖苷產物（圖3b）。

圖3. 機理研究

綜上，南開大學何剛團隊開發了一種仿生“開-關”策略，可直接從無保護醛糖高效合成1,2-順式烯基呋喃碳-糖苷。該策略的核心過程1)“開”：通過嗎啉充當C-糖苷合酶中賴氨酸殘基的角色介導醛糖開環，并與烯基硼酸經Petasis反應構建C–C鍵；2)“關”：利用二氟卡賓活化C–N鍵，觸發分子內S_N2脫胺環化，最終高效構建1,2-順式烯基呋喃碳-糖苷。

相關工作近期發表在J. Am. Chem. Soc.上，南開大學何剛教授為本文通訊作者，南開大學2022級博士研究生孫東陽為論文第一作者，碩士研究生竇雪瑞也對該工作做出了重要貢獻。

導師簡介：http://www.gongchenlab.com/col.jsp?id=101