（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近年來，基于張力釋放的交叉偶聯策略在復雜分子骨架構建領域獲得了化學家們的廣泛關注，其在制備藥物化學中的生物電子等排體方面表現尤為突出。盡管環丙烷和雙環[1.1.0]丁烷（BCBs）的反應活性已得到了化學家們的廣泛研究，但更高級同系物正逐漸成為合成領域的重要底物。以房烷酮類化合物的斷裂偶聯方法為例，其雖展現出良好的應用潛力，但目前仍存在底物適用范圍有限的問題。最近，英國曼徹斯特大學David J. Procter課題組研究開發了一種溫和、原子經濟的二碘化釤（Sml₂）催化新方法，可實現烷基/芳基房烷酮與烯烴的斷裂偶聯反應，從而獲得官能團化的降冰片烷結構單元。該策略可以實現經典環加成方法中難以獲得的產物結構，更展現出可進一步官能化修飾的巨大潛力（Figure 1）。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業資源聚合服務平臺。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以房烷酮1a作為模板底物，丙烯腈作為偶聯配偶體，對此反應進行了探索（Table 1）。通過一系列條件篩選，作者發現當使用1a (1.0 equiv), 丙烯腈(2.5 equiv), SmI₂ (15 mol%)，在THF (0.1 M)中-10 °C反應30分鐘可以以> 99%的核磁產率，dr = 2.8:1得到產物2a（entry 2）。

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隨后，作者在最優反應條件下評估了反應的耐受性（Scheme 1）。提高反應濃度導致產物2a收率適度下降，而降低濃度無影響；升溫會降低產率，降溫雖不利于轉化但延長反應時間可能改善-20 ^oC下的轉化率。Sm金屬的批次差異會影響SmI₂催化活性。當使用經真空加熱活化的舊批次釤制備的SmI₂雖具催化能力但產率降低，凸顯了SmI₂質量的重要性。添加5μL H₂O會導致原料完全回收且無產物生成；暴露于氧氣環境（移除氮氣入口或注入1mL空氣）會逐步降低產率。將催化劑負載量降至5 mol%時僅能檢測到痕量產物。

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在SmI?催化最優條件下，作者系統評估了房烷酮與烯烴的偶聯反應適用范圍（Scheme 2）。含伯烷基取代基的房烷酮以良好至優異收率生成降冰片烷酮產物（2a-2i，63-93%）；含仲烷基取代基的空間位阻底物也能有效參與催化偶聯，以良好收率得到2j-2l（82-85%），但叔丁基酮底物產率顯著降低（2m）。該反應不僅適用于烷基房烷酮，芳基房烷酮同樣能以良好收率生成降冰片烷產物（2n-2p），且兼容吸電子（2o）與給電子（2p）取代基以及雜芳基（2q-2r）。反應展現出優異的官能團耐受性，可兼容醚鍵（2e, 2l, 2p）、烯基（2h）、縮醛（2i）、氟原子（2o）、吲哚（2f）、噁唑（2g）、呋喃（2q）和噻吩（2r）等結構。值得注意的是，源自非甾體抗炎藥奧沙普秦的房烷衍生物也能高效參與反應，以85%收率得到產物2g。盡管存在潛在的五元環環化競爭反應，含端烯的底物仍順利發生偶聯得到2h。此外，所有偶聯反應均呈現完全的區域選擇性和中等的非對映選擇性（dr值約3:1）。產物可通過差向異構化獲得單一非對映異構體，例如2a的粗混合物經堿性差向異構化/腈基水解后，能以81%總收率得到單一exo-構型降冰片烷酮酸。需特別指出，烷基房烷酮主要生成exo-非對映異構體（2a-2m），而芳基房烷酮則優先形成endo-異構體（2n-2r）。此外，作者通過X-射線晶體學分析確認了2j-exo與2o-endo主要異構體的相對立體構型。

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接下來，作者研究了烷基房烷酮1a與其他缺電子烯烴的偶聯反應（Scheme 3）。除丙烯腈外，丙烯酸酯類化合物也能作為有效的偶聯配偶體，在SmI?催化下以41-83%的收率得到相應的降冰片烷酮產物2s-2z。該過程成功兼容炔基（2u）、三氟甲基（2v）、醚鍵（2w）、氨基（2x）和氯原子（2y）等官能團。乙烯基砜和乙烯基磺酸酯同樣可作為偶聯配偶體，以71-91%的收率生成2aa-2ac。此外，烷基房烷酮1b與兩種丙烯酸酯及一種乙烯基磺酸酯均可順利偶聯，以高產率得到2ad–2af。雖然這些偶聯反應的非對映選擇性控制有限，但產物可通過差向異構化獲得單一非對映異構體。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了深入探究該反應的適用范圍，作者制備了橋頭取代的房烷酮底物1s，并在標準催化條件下進行偶聯反應，可以以83-93%的產率獲得了降冰片烷類產物2ag-2aj（Scheme 4）。該結果表明叔烷基自由基可作為有效中間體參與分子間偶聯過程。此外，作者通過X-射線晶體學分析確認了產物2ai-exo的立體結構（Scheme 4）。

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接下來，作者通過計算研究探究了SmI?催化房烷酮1a與丙烯腈偶聯的機理（Scheme 5）。計算結果表明，酮通過內球型單電子轉移（能壘15.5 kcal mol?1）形成羰基自由基中間體Int I，隨后經張力釋放驅動的斷裂（能壘15.9 kcal mol?1）生成Int II；該中間體與丙烯腈通過低能壘過渡態（endo路徑4.2 kcal mol?1，exo路徑0.4 kcal mol?1）結合，經環化/電子回傳最終生成產物。整體能壘略高于高張力BCB酮偶聯體系。

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與苯環相比，降冰片烷環系可提供獨特的空間構型。X-射線結構分析顯示：代表性產物2j-exo和2o-endo的C1─C2鍵長（1.557/1.546 ?）均大于2-酮苯甲腈3的類似鍵（1.409 ?），鍵角φ1/φ2略小，且扭轉角?顯著更大（2o-endo: 69.0°；2j-exo: 48.3°；3: 2.9°），證明降冰片烷可作為苯環的剛性替代物（Scheme 6A）。

克級規模實驗（5.0 mmol）可以以79%收率得到2a（exo:endo = 2.7:1）。通過差向異構化可便捷獲得單一異構體：如2a的氰基可以水解得到exo-羧酸4 (99%)，并可進一步轉化為酯2s-exo (99%)、二氫噠嗪酮5(72%)、Beckmann重排酰胺6 (57%)和7 (19%)、Curtius重排氨基甲酸酯8 (81%)等衍生物。2a還可選擇性還原為伯醇9 (40%)；含丙炔酯的2u能進行Cadiot-Chodkiewicz偶聯得二炔10 (58%)、利用點擊化學得到三唑12 (77%)；2a的非對映異構混合物可用堿處理生成環狀烯酰胺11 (45%)（Scheme 6B）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）