目前，AI在新藥研發的多個細分領域已經有了非常廣泛的應用，如靶點篩選，分子設計，活性預測等。早在50年前，在藥物分子的合成領域，諾貝爾獎得主E.J.Corey就開始嘗試用計算機技術輔助進行逆合成路線設計，但受限于當時的軟硬件條件，并沒有取得廣泛的應用。

近年來，多個AI輔助逆合成產品被研發出來，并逐漸被應用于制藥領域。但迄今為止，尚未有公開的測試報道將AI的路線設計能力與有經驗的人類化學家進行對比分析。

近期，智化科技研發的ChemAIRS逆合成系統與上海已錸生物科技的化學家進行了一場人機對比測評，從合成難度、合成思路、合成步驟數、路線合理性等角度對結果進行綜合評定，對ChemAIRS合成路線設計與人工合成設計的案例進行全面分析。

人機測評展示

這次測評選取22個有機分子（不含手性），分子合成難度接近藥物化學家實際工作中遇到的分子復雜度，路線合成總步數從8步到14步不等。由16名平均具備10年合成經驗的化學家來完成人工的路線設計，且設計過程可借助其他查詢工具以及參考資料。

與此同時，ChemAIRS也對這22個分子進行批量路線設計，并從每個分子的路線結果中選出2條路線作測評打分。打分規則參考了合成思路合理性，合成步驟數，路線反應可行性等指標，打分時對化學家設計的路線和機器路線進行混淆，以保證評分的公平性。

合成路線設計速度對比

基于設計合成路線的速度評定結果，化學家設計合成路線所花費時間都在2小時以內，平均時間為1.5小時左右，AI計算路線平均總時間為8.7分鐘，第一條路線找到的時間平均為2分鐘，AI會給出多條路線，并能夠按照合成路線難易和總步數排序。從路線設計速度上AI算法接近化學家的10倍。

合成路線的可行性打分對比

由6名資深化學家評委對22個分子的化學家/AI合成路線進行評分。可行的路線應該在6分以上，最高10分。化學家得分和AI得分的對比顯示，在10個例子中，AI路線的分數與化學家的分數比較接近(差距在0.5分以內)。在7個例子中，化學家平均分數較高，在5個例子中AI設計的路線平均分數較高。整體在68%的例子中，AI與化學家相比做到了持平或更好。

合成路線的多樣性對比

測試團隊也統計了AI路線的不同合成策略數量，設計不同策略的合成路線對化學家來說難度較大。但在實際工作中，經常會出現由于某關鍵步驟的失敗而需要改變合成策略的情況。在本次測評中，AI在數分鐘內給到了5-20條不等的路線。可以從下圖看到，在這些路線中，每個分子平均能有2-6種不同的合成策略，包含不同的關鍵步驟和關鍵中間體，幫助化學家快速找到成功率更高的方法和最經濟易得的起始物料。

測試團隊從22個測試分子選取了3個分子作為展示，驗證AI算法合成路線可行性與化學家相近甚至更優。以TM1為例，在構建咪唑環的反應中，化學家在第六步用原甲酸三乙酯先構建咪唑環，進而對咪唑環先后碘化和偶聯反應。在AI合成路線中，則是在第五步中使用芳香醛與二氨基底物直接一步實現芳基取代的咪唑環的構建，AI路線的合成步驟更加的簡短高效。

在TM2的合成中，兩條路線均有咪唑環構建的關鍵步驟。在化學家的路線中，第二步和第三步先后實現咪唑環構建和后續的溴代，相比之下， AI合成路線則在第二步就采用了更加簡短高效的方法一步實現了碘取代的咪唑環的構建。除此之外，兩條路線在整體上除了合成關鍵中間體的次序有差異外，可行性和策略都較為一致。

在TM3中，有一個七元氧環需要構建，化學家先通過傅克反應并在后續的官能團轉化得到七元氧環，但是第二步的傅克反應可能會存在位點選擇性問題，這樣勢必會對后續的分離和鑒定造成影響；而在AI合成路線中，則是在第四步完成雙醇化合物的合成，并在第五步通過Mitsunobo反應完成七元氧環的構建，并且不存在選擇性問題，且其他合成步驟也不存在可行性問題。AI路線評分優于人工合成路線。

人機測評結論

從對路線設計速度，可行性和多樣性測評結果可以看出，當前ChemAIRS的路線設計能力非常接近于10年合成經驗的化學家，而設計速度和策略多樣性方面則超過了有經驗的化學家，且將路線設計的速度提升10倍左右，在68%的情況下能夠更快的設計出類似或者更好的路線，并使23%的路線質量得到提升。同時算法還能夠給出化學家2-6種不同的合成策略做參考，為找到更好，更經濟的路線提供設計思路，解決困難目標分子的合成問題。

以ChemAIRS為代表的逆合成系統并不能替代化學家，特別是針對某些比較新穎的結構，AI還不能代替化學家去進行創新性的思考。但它作為化學家設計路線的重要工具，可實現增強人類智能的目的，就像汽車讓人更快一樣。相信化學家將能夠在這類工具的幫助下能夠更高效，更輕松的設計出更好，更經濟環保的合成路線。

注：由于本次內部測評的分子數量有限，結果并不具備統計意義，期待未來能夠針對此領域進行更深入全面的測試研究。

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